Phylogenetic and structural studies uncover the ancestral role of CYP74 clan proteins among proteobacterial P450s
本研究利用变形菌纲 P450 的系统发育和结构分析，提出 CYP74 族蛋白是该超家族的祖先谱系，其特征在于一个保守的九个氨基酸组成的半胱氨酸口袋特征，而这一特征在进化过程中被逐渐丢失，以促进需氧代谢和氧化还原伴侣蛋白的相互作用。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
想象一个由微型机器组成的繁忙城市，这些机器就是蛋白质，它们各自承担着维持生命运转的特定工作。在这些重要的蛋白质中，最出众的当属细胞色素 P450（简称“P450”）。你可以将它们视为生物界的首席化学家。它们的主要工作是获取原材料并对其进行改造——通常是通过添加氧气——从而创造出生物体生存、生长和交流所需的复杂分子。长期以来，科学家们一直试图为这些 P450 绘制一棵家族树，以弄清谁与谁有亲缘关系以及它们是如何进化的。但这是一项极其繁琐的工作。在从细菌到人类的所有生命界中，存在着数以百万计的这类蛋白质，而且经过数十亿年的演变，它们已经发生了巨大的变化，这就像是在试图整理一堆被撕碎的家庭照片，而且每个人看起来都略有不同。为了解决这个谜题，研究人员决定缩小范围，只观察一个特定的“社区”：变形菌门（Proteobacteria），这是一个庞大的细菌群体。通过仅观察这些细菌近亲，他们希望剔除噪音，找到整个 P450 家族树的真实根源。
这篇论文讲述的故事就像是一场针对这些化学机器古代历史的侦探调查。由 Alexander Grechkin 领导的研究小组收集了一个包含来自各种变形菌的 81 种不同 P450 蛋白质的海量数据集。他们不仅观察了蛋白质的功能，还观察了它们的蓝图——即氨基酸序列——并利用强大的计算机模型构建了一棵详细的家族树。核心问题在于：在这些细菌蛋白质中，哪一个是所有其他蛋白质的“祖先”？
调查揭示了一个清晰的模式，指向了一个令人惊讶的祖先。研究发现，CYP74 族蛋白质位于进化树的最底部或基部。这表明 CYP74 蛋白质是 P450 家族中最古老的现存代表。但最迷人的线索不仅在于它们在树上的位置，还在于它们共同拥有的一个奇特的物理特征。
想象一下，P450 蛋白质是一个微小且复杂的锁。在这把锁的中间，有一个特殊的口袋，一把“钥匙”（一种称为血红素的分子）可以放入其中。在大多数现代 P450 中，这个口袋是光滑且流线型的。然而，古老的 CYP74 蛋白质却拥有一个奇怪的、额外的“布料片”——一个由氨基酸组成的“尾巴”——直接插进了这个口袋里。研究人员发现，这个“尾巴”是一个九个氨基酸的插入序列（或者在一种被称为 Paracoccaceae 的非常古老的细菌中，是一个十个氨基酸的插入序列）。
随着研究人员沿着家族树从古老的 CYP74 向上移动到它们更现代的后代时，他们注意到一个迷人的趋势：这个“尾巴”开始变短了。
- CYP5164 族（CYP74 的姐妹群）拥有一个七个氨基酸的尾巴。
- CYP152 家族拥有一个四个氨基酸的尾巴。
- 一组未分类的蛋白质拥有一个三个氨基酸的尾巴。
- 最后，最现代的群体（如 CYP7、CYP4 和 CYP51 族）则完全没有尾巴。
论文指出，这个“尾巴”实际上并不是后来才添加上去的；相反，它是祖先所拥有的原始特征，而其后代则逐渐失去了它。把它想象成一件厚重、臃肿的冬装。第一批 P450 穿着这件厚重的外套（长长的插入序列），因为它们生活在一个氧气稀少的古老世界。但随着地球大气层的变化以及氧气的丰富，这些蛋白质需要改变其工作方式。它们必须与新的伙伴（氧化还原伴侣）进行交互才能发挥功能。于是，那件厚重的外套变得碍事了！因此，在数百万年的时间里，进化缓慢地修剪了这件外套，一点一点地切掉氨基酸，直到蛋白质变得精简，准备好迎接其有氧生活方式。
该研究明确反对了一种旧观点，即认为这些“尾巴”是后来添加的，目的是为了阻止蛋白质与错误的伙伴发生相互作用。相反，作者提出了另一种观点：尾巴才是原始状态，而失去它才是让蛋白质进化成为今天所见的这种依赖氧气的机器的必要步骤。
通过使用 Paracoccaceae 细菌中的 CYP74 蛋白作为参考点（“外类群”），研究人员还为植物（拟南芥 Arabidopsis）和动物（枝肠动物 Branchiostoma）构建了家族树。在这两种情况下，CYP74 蛋白质都出现在树的基部，这进一步证实了它们不仅是细菌中的祖先，也是整个生命树上 P450 的古老祖先。
简而言之，这篇论文表明，在 CYP74 蛋白质中发现的“奇怪尾巴”是一个分子化石。它是生活在缺氧地球上的最初一批 P450 的遗迹。随着生命进化到能够呼吸氧气，这些蛋白质脱去了它们古老的尾巴，从而成为了驱动今日生命的、高效的用氧化学家。这项研究并不声称已经解决了 P450 进化的每一个谜团，但它提供了一份基于数据的强有力地图，展示了 CYP74 族正是其他家族生长出来的根基。
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