Phylogenetic and structural studies uncover the ancestral role of CYP74 clan proteins among proteobacterial P450s
Deze studie maakt gebruik van fylogenetische en structurele analyses van proteobacteriële P450's om voor te stellen dat CYP74-clanproteïnen de ancestrale lijn van de superfamilie vormen, gekenmerkt door een geconserveerd negen-aminozuur cysteïne-pocketkenmerk dat progressief verloren ging tijdens de evolutie om aerobe metabolisme en redoxpartnerinteracties te faciliteren.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van een preprint die niet peer-reviewed is. Dit is geen medisch advies. Neem geen gezondheidsbeslissingen op basis van deze inhoud. Lees de volledige disclaimer
Stel je een bruisende stad van microscopische machines voor, eiwitten genoemd, die elk een specifieke taak hebben om het leven draaiende te houden. Onder de belangrijkste zijn de Cytochroom P450's, of "P450's" voor kort. Je kunt ze zien als de meesterchemici van de biologische wereld. Hun belangrijkste bezigheid is het nemen van grondstoffen en deze aan te passen, vaak door zuurstof toe te voegen, om de complexe moleculen te creëren die organismen nodig hebben om te overleven, te groeien en te communiceren. Al een lange tijd proberen wetenschappers een stamboom te tekenen voor deze P450's om uit te zoeken wie aan wie verwant is en hoe ze zijn geëvolueerd. Maar het is een rommelige klus. Er zijn miljoenen van deze eiwitten in elk koninkrijk van het leven, van bacteriën tot mensen, en ze zijn in miljarden jaren zo veel veranderd dat het lijkt op het sorteren van een stapel versnipperde familiefoto's waar iedereen er net even anders uitziet. Om dit puzzelstukje op te lossen, besloten onderzoekers in te zoomen op slechts één buurt: de Proteobacteria, een enorme groep bacteriën. Door alleen naar deze bacteriële neefjes te kijken, hoopten ze de ruis weg te filteren en de ware wortels van de gehele P450-familieboom te vinden.
Het verhaal dat dit artikel vertelt, is als een detectiveonderzoek naar de eeuwenoude geschiedenis van deze chemische machines. De onderzoekers, onder leiding van Alexander Grechkin, verzamelden een enorme dataset van 81 verschillende P450-eiwitten uit diverse typen Proteobacteria. Ze keken niet alleen naar de taken van de eiwitten; ze keken naar hun blauwdrukken — hun aminozuursequenties — en bouwden een gedetailleerde stamboom met behulp van krachtige computermodellen. De grote vraag was: welk van deze bacteriële eiwitten is de "grootouder" van alle anderen?
Het onderzoek onthulde een duidelijk patroon dat wijst naar een verrassende voorouder. De studie vond dat de CYP74-clan van eiwitten helemaal onderaan, of aan de basis, van de evolutionaire boom zit. Dit suggereert dat CYP74-eiwitten de oudste levende vertegenwoordigers van de P450-familie zijn. Maar de meest fascinerende aanwijzing was niet alleen waar ze op de boom zaten; het was een vreemd fysiek kenmerk dat ze allemaal deelden.
Stel je het P450-eiwit voor als een klein, complex slot. In het midden van dit slot zit een speciale zak waar een sleutel (een molecuul genaamd heme) in past. Bij de meeste moderne P450's is deze zak glad en gestroomlijnd. Echter, de oude CYP74-eiwitten hebben een vreemde, extra lap stof — een "staart" gemaakt van aminozuren — die rechtstreeks in deze zak steekt. De onderzoekers ontdekten dat deze "staart" een negen-aminozuur insertie is (of een tien-aminozuur insertie in één specifiek, zeer oeroud uitziende bacterie genaamd Paracoccaceae).
Terwijl de onderzoekers zich in de familieboom omhoog bewogen, van de oude CYP74's naar hun modernere afstammelingen, merkten ze een fascinerende trend op: deze "staart" begon korter te worden.
- De CYP5164-clan (een zustergroep van CYP74) had een staart van zeven aminozuren.
- De CYP152-familie had een staart van vier aminozuren.
- Een groep niet-geclassificeerde eiwitten had een staart van drie aminozuren.
- Ten slotte hadden de meest moderne groepen (zoals de CYP7-, CYP4- en CYP51-clans) geen staart.
Het artikel suggereert dat deze "staart" niet eigenlijk een latere toevoeging was; het was eerder een primitief kenmerk dat de voorouders hadden, dat hun afstammelingen geleidelijk verloren. Denk aan een zware, volumineuze winterjas. De allereerste P450's droegen deze zware jas (de lange insertie) omdat ze leefden in een oude wereld zonder veel zuurstof. Maar naarmate de atmosfeer van de Aarde veranderde en zuurstof overvloedig werd, moesten deze eiwitten van manier veranderen om te functioneren. Ze moesten interageren met nieuwe partners (redox-partners) om te kunnen functioneren in deze nieuwe, zuurstofrijke wereld. De zware jas zat in de weg! Dus over miljoenen jaren heen heeft de evolutie de jas langzaam bijgesneden, waarbij de aminozuren stukje bij beetje werden weggeknipt totdat de eiwitten gestroomlijnd waren en klaar voor hun nieuwe aerobe levensstijl.
De studie voert expliciet argumenten aan tegen een oudere idee dat suggereerde dat deze "staarten" later waren toegevoegd om te voorkomen dat de eiwitten met de verkeerde partners zouden interageren. In plaats daarvan stellen de auteurs het tegenovergestelde voor: de staart was de oorspronkelijke staat, en het verliezen ervan was de noodzakelijke stap om de eiwitten te laten evolueren naar de zuurstofafhankelijke machines die we vandaag de dag zien.
Door het gebruik van het CYP74-eiwit uit de Paracoccaceae-bacterie als referentiepunt (een "outgroup"), bouwden de onderzoekers ook familie bomen voor planten (Arabidopsis) en dieren (Branchiostoma). In beide gevallen verschenen de CYP74-eiwitten nog steeds aan de basis van de boom, wat het idee versterkt dat zij de oeroude voorouders zijn van de P450's in de gehele boom van het leven, en niet alleen in bacteriën.
Kortom, dit artikel suggereert dat de "vreemde staart" gevonden in CYP74-eiwitten een molecolaal fossiel is. Het is een overblijfsel van de allereerste P450's die leefden op een zuurstofarme Aarde. Terwijl het leven evolueerde om zuurstof te ademen, lieten deze eiwitten hun oude staarten achter om de efficiënte, zuurstofgebruikende chemici te worden die het leven vandaag de dag aandrijven. De studie beweert niet dat het alle mysteries van de P450-evolutie heeft opgelost, maar het biedt een sterke, op gegevens gebaseerde kaart die laat zien dat de CYP74-clan de wortel is waaruit de rest van de familie is gegroeid.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.