Phylogenetic and structural studies uncover the ancestral role of CYP74 clan proteins among proteobacterial P450s
本研究は、プロテオバクテリアのP450に関する系統学的および構造的解析を用いて、CYP74クランのタンパク質が当該スーパーファミリーの祖先系統であり、保存された9アミノ酸のシステインポケットの特徴を保持しているが、好気性代謝およびレドックスパートナーとの相互作用を促進するために進化の過程で段階的に消失してきたことを提唱する。
原論文は CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) でライセンスされています。 これは査読を受けていないプレプリントのAI生成解説です。医学的助言ではありません。この内容に基づいて健康上の判断をしないでください。 免責事項の全文を読む
タンパク質と呼ばれる、生命を維持するために特定の役割を担う微小な機械がひしめき合う、活気ある都市を想像してみてください。その中でも最も重要なものの一つが、シトクロムP450、略して「P450」です。これらは生物界の「熟練した化学者」と考えることができます。彼らの主な仕事は、原材料を取り込み、多くの場合、酸素を添加して、生物が生存、成長、そしてコミュニケーションを行うために必要な複雑な分子を作り出すことです。長い間、科学者たちは、これらのP450が誰と誰が親戚で、どのように進化したのかを解明するために、その家系図を描こうと試みてきました。しかし、それは非常に厄介な作業です。細菌からヒトに至るまで、あらゆる生物界に数百万ものこれらのタンパク質が存在し、数十億年もの時間をかけて変化してきたため、まるで全員が少しずつ違って見える、シュレッダーにかけられた家族写真の山を整理しているようなものです。このパズルを解くために、研究者たちは視点を絞り、プロテオバクテリアという巨大な細菌のグループという、たった一つの「近所」にズームすることにしました。これらの細菌の親戚だけに注目することで、ノイズを削ぎ落とし、P450ファミリー全体の真のルーツを見つけ出そうと考えたのです。
この論文が語る物語は、これらの化学機械の古代の歴史を探る探偵の捜査のようなものです。アレクサンダー・グレチンの指導の下、研究者たちは様々な種類のプロテオバクテリアから集められた81種類の異なるP450タンパク質の膨大なデータセットを収集しました。彼らは単にタンパク質の仕事を見ただけではありません。彼らはその設計図、すなわちアミノ酸配列を調べ、強力なコンピュータモデルを用いて詳細な家系図を構築しました。大きな疑問は、「これら細菌タンパク質のうち、どれが他のすべての『祖父母』にあたるのか？」ということでした。
調査の結果、驚くべき祖先を指し示す明確なパターンが明らかになりました。研究では、CYP74クランのタンパク質が進化の樹の最下部、つまり根元に位置していることが分かりました。これは、CYP74タンパク質がP450ファミリーの中で最も古い現存する代表であることを示唆しています。しかし、最も魅力的な手がかりは、彼らが樹のどこに位置していたかだけではなく、彼らが共有していた奇妙な物理的特徴にありました。
P450タンパク質を、小さく複雑な「鍵穴」だと想像してみてください。この鍵穴の中央には、鍵（ヘムと呼ばれる分子）がはまる特別なポケットがあります。ほとんどの現代的なP450では、このポケットは滑らかで流線型になっています。しかし、古代のCYP74タンパク質には、このポケットの中に突き出た、奇妙な余分な布のフラップ――アミノ酸で作られた「尾（テイル）」――があります。研究者たちは、この「尾」が9個のアミノ酸の挿入であること（あるいは、非常に古風に見えるParacoccaceaeという特定の非常に古い細菌においては、10個のアミノ酸の挿入であること）を発見しました。
研究者が、古代のCYP74からより現代的な子孫へと家系図を遡っていくにつれ、この「尾」が徐々に短くなっていくという、興味深い傾向に気づきました。
- CYP5164クラン（CYP74の姉妹グループ）は、7個のアミノ酸の尾を持っていました。
- CYP152ファミリーは、4個のアミノ酸の尾を持っていました。
- 未分類のタンパク質グループは、3個のアミノ酸の尾を持っていました。
- そして、最も現代的なグループ（CYP7、CYP4、CYP51クランなど）は、尾が全くありませんでした。
この論文は、この「尾」が後から追加されたものではなく、むしろ原始的な特徴であり、祖先が持っていたものが、その子孫によって徐々に失われていったものであると示唆しています。これは、重くてかさばる冬用のコートのようなものだと考えてください。最初のP450たちは、酸素の少ない古代の世界で生きていたため、この重いコート（長い挿入部）を着ていました。しかし、地球の大気が変化し、酸素が豊富になると、これらのタンパク質は働き方を変える必要がありました。彼らは機能するために、新しいパートナー（レドックスパートナー）と相互作用しなければなりませんでした。重いコートは邪魔になったのです！そのため、数百万年にわたる進化の過程で、進化はコートを少しずつトリミングし、アミノ酸を少しずつ切り落として、彼らを新しい好気的なライフスタイルに適した、洗練された姿へと変えていったのです。
研究は、これらの「尾」が、タンパク質が誤ったパートナーと相互作用するのを防ぐために後から追加されたのだとする古い説に対し、明確に反論しています。むしろ、著者たちはその逆を提案しています。つまり、尾こそが本来の状態であり、それを失うことが、今日の酸素依存型の機械へと進化するための必要なステップであったということです。
研究者たちは、Paracoccaceae細菌由来のCYP74タンパク質をリファレンス（外群）として使用し、植物（シロイヌナズナ）および動物（オキナミナメクジ）の家系図も構築しました。どちらの場合においても、CYP74タンパク質は依然として樹の基部に現れており、これがプロテオバクテリア内だけでなく、生命の樹全体におけるP450の古代の祖先であることを裏付けています。
要するに、この論文は、CYP74タンパク質に見られる「奇妙な尾」は、分子の化石であることを示唆しています。それは、酸素の乏しい地球に生きた最初期のP450の残滓なのです。生命が酸素を呼吸するように進化するにつれ、これらのタンパク質は古代の尾を脱ぎ捨て、今日、生命を動かしている効率的な酸素利用の化学者へと変貌を遂げたのです。この研究は、P450の進化に関するすべての謎を解いたと主張しているわけではありませんが、CYP74クランこそが、他の家族が成長してきた根源であることを示す、強力でデータに基づいた地図を提供しているのです。
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