Early and late erythropoietin do not alter oxygen induced retinopathy severity in a rat model of anemia
在氧诱导视网膜病变和贫血的大鼠模型中，无论是早期还是晚期促红细胞生成素给药，均未改变视网膜的解剖学严重程度，也未在贫血期间产生具有临床相关性的分子效应，尽管晚期促红细胞生成素调节了非贫血视网膜中的炎症和转录组通路。
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早产往往迫使婴儿的眼睛在与子宫内截然不同的环境中发育。在子宫内，发育中的视网膜通过胎盘接收氧气，但一旦出生，尤其是如果出生得非常早，婴儿就会暴露在外界较高的氧气水平中。这种突然的变化会破坏眼中脆弱的血管生长。这种被称为早产儿视网膜病变的疾病涉及一个两阶段的过程：首先，高氧水平导致现有的血管停止生长或死亡，导致部分视网膜失去血液供应；其次，随着眼睛继续成熟，它会拼命发出信号要求新血管生长，这往往会导致形成混乱、无序的网络，从而可能引起液体渗漏或出血，甚至导致失明。为了帮助那些挣扎于低红细胞计数的早产儿，医生经常使用一种名为促红细胞生成素（erythropoietin）的激素。这种物质能自然地刺激身体产生更多红细胞，从而减少输血的需求。然而，由于促红细胞生成素也会促进血管生长，科学家们长期以来一直担心，给这些脆弱的婴儿使用该药物可能会意外加重眼部疾病，要么是通过助长混乱的新生生长，要么是通过未能及时保护眼睛。
明尼苏达大学医学院的研究人员试图通过在新生大鼠身上建立一个精确的模型，来理清这种复杂的相互关系。他们通过让幼鼠暴露在高氧和低氧的循环中，模拟了早产的严酷条件，这种方法能够可靠地引发与人类婴儿相同的眼部疾病。为了模拟早产儿常见的贫血现象，研究小组定期从一些幼鼠体内抽取少量血液，将其红细胞计数降低到特定的低范围。随后，他们将这些动物分为几组，以测试在不同时间给予促红细胞生成素的效果。一组在出生后立即开始接受激素治疗并持续进行研究的大部分时间，代表早期治疗。另一组在第一周后才开始接受治疗，代表晚期治疗。对照组则接受无害的生理盐水。科学家们等到幼鼠二十天大时——此时眼部疾病处于完全活跃期——才对它们的视网膜健康状况进行检查。
结果提供了一个清晰、甚至有些令人惊讶的画面，展示了这种激素如何与贫血和眼部疾病相互作用。团队发现，贫血本身实际上减轻了眼部疾病的严重程度。与非贫血的幼鼠相比，红细胞计数较低的幼鼠视网膜中缺失血管的区域较小，且出血点显著减少。这表明，由贫血引起的缺氧可能矛盾地保护了眼睛免受该疾病最严重阶段的伤害。当研究人员将促红细胞生成素加入其中时，结果很大程度上取决于动物是否贫血。在贫血的幼鼠中，这种激素几乎没有任何作用。无论是在早期还是晚期给予，它都没有改变眼中受损区域的大小，也没有改变驱动疾病的分子信号。在存在现有贫血的情况下，这种激素根本无法产生影响。
对于那些非贫血的幼鼠，情况发生了轻微的变化。在这些动物中，在发育后期给予激素虽然没有改变眼部疾病的整体严重程度，但却触发了一系列细胞内部的变化。晚期治疗减少了眼中的出血点，并降低了几种信号蛋白的水平。然而，这种表面的益处伴随着复杂的分子代价。这种激素开启了与细胞死亡相关的基因，并关闭了负责构建健康血管的基因。虽然出血减少了，但底层的遗传指令表明，眼睛正承受着巨大的压力，且其自我修复能力受到了阻碍。而在贫血的幼鼠中，这些分子转变并未发生；对于视网膜的遗传机制而言，这种激素基本上是“隐形”的。
研究结论指出，对于贫血的早产儿，促红细胞生成素治疗的时机（无论是早期还是晚期开始）似乎都不会改变眼部疾病的严重程度。这种激素既没有使病情恶化，也没有提供在非贫血眼睛中观察到的保护性益处。研究人员指出，虽然晚期治疗减少了非贫血动物的出血，但伴随而来的涉及细胞死亡和抑制血管生长的遗传变化值得警惕。最终，研究结果表明，贫血的存在从根本上改变了眼睛对这种激素的反应，并且在贫血的特定背景下，该药物对疾病的发展几乎没有临床相关的效应。这项工作强调，患者的生物学环境，特别是其红细胞计数，是决定眼睛对治疗反应的关键因素。
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