Early and late erythropoietin do not alter oxygen induced retinopathy severity in a rat model of anemia
산소 유도 망막병증 및 빈혈의 쥐 모델에서, 조기 또는 후기 에리트로포이에틴 투여는 모두 망막병증의 해부학적 중증도를 변화시키거나 빈혈 상태에서 임상적으로 유의미한 분자적 효과를 나타내지 않았으나, 후기 에리트로포이에틴은 빈혈이 없는 망막에서 염증 및 전사체 경로를 조절하였다.
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조산은 종종 아기의 눈이 자궁과는 매우 다른 환경에서 발달하도록 강요합니다. 자궁 안에서 발달 중인 망막은 태반을 통해 산소를 공급받지만, 태어난 후, 특히 아주 일찍 태어난 경우 영아는 외부 세계의 더 높은 산소 농도에 노출됩니다. 이러한 갑작스러운 변화는 눈의 섬세한 혈관 성장을 방해할 수 있습니다. 미숙아 망막병증(retinopathy of prematurity)이라고 알려진 이 질환은 두 단계의 과정을 거칩니다. 첫째, 높은 산소 농도로 인해 기존 혈관이 성장을 멈추거나 사멸하여 망막의 일부에 혈액 공급이 끊기게 됩니다. 둘째, 눈이 계속 성숙함에 따라 새로운 혈관을 키우라는 신호를 절박하게 보내게 되는데, 이는 종종 액체가 새어 나오거나 출혈을 일으킬 수 있는 무질서하고 혼란스러운 혈관 네트워크로 이어져 잠재적으로 실명을 유발할 수 있습니다. 적혈구 수치가 낮은 미숙아들을 돕기 위해 의사들은 에리트로포이에틴(erythropoietin)이라는 호르몬을 자주 투여합니다. 이 물질은 신체가 더 많은 적혈구를 생산하도록 자연스럽게 자극하여 수혈의 필요성을 줄여줍니다. 그러나 에리트로포이에틴은 또한 혈관 성장을 촉진하기 때문에, 과학자들은 이 취약한 영아들에게 이를 투여하는 것이 혹시나 혼란스러운 새로운 혈관 성장을 부채질하거나, 적절한 시기에 눈을 보호하지 못함으로써 눈 질환을 악화시킬 수도 있다는 점을 오랫동안 우려해 왔습니다.
미네소타 대학교 의과대학 연구진은 신생아 쥐를 이용한 정밀한 모델을 만들어 이 복잡한 관계를 밝혀내고자 했습니다. 연구진은 새끼 쥐들을 고농도와 저농도 산소의 순환에 노출시키는 방식으로 조산의 가혹한 조건을 재현했는데, 이 방법은 인간 영아에게 나타나는 것과 동일한 안질환을 안정적으로 유발합니다. 미숙아들에게 흔히 나타나는 빈혈을 모사하기 위해, 연구팀은 일부 새끼 쥐들에게서 정기적으로 소량의 혈액을 제거하여 적혈구 수치를 특정된 낮은 범위까지 낮추었습니다. 그 후 연구진은 에리트로포이에틴을 서로 다른 시기에 투여하여 그 효과를 테스트하기 위해 동물들을 여러 그룹으로 나누었습니다. 한 그룹은 출생 직후부터 시작하여 연구 기간 대부분 동안 투여받았는데, 이는 조기 치료를 나타냅니다. 다른 그룹은 첫 일주일이 지난 후에만 투여받았으며, 이는 후기 치료를 나타냅니다. 대조군은 대신 해롭지 않은 식염수를 투여받았습니다. 과학자들은 안질환이 완전히 활성화되는 시점인 새끼 쥐들의 생후 20일이 될 때까지 기다려 망막의 건강 상태를 조사했습니다.
결과는 이 호르몬이 빈혈 및 안질환과 어떻게 상호작용하는지에 대해 명확하면서도 다소 놀라운 모습을 보여주었습니다. 연구팀은 빈혈 자체가 오히려 안질환을 덜 심각하게 만든다는 사실을 발견했습니다. 적혈구 수치가 낮은 새끼 쥐들은 비빈혈 그룹에 비해 눈의 혈관 결손 부위가 더 작았고 출혈 지점도 현저히 적었습니다. 이는 빈혈로 인한 산소 부족이 역설적으로 빈혈이 질환의 가장 해로운 단계를 눈으로부터 보호할 수도 있음을 시사합니다. 연구진이 여기에 에리트로포이에틴을 추가했을 때, 결과는 동물이 빈혈 상태인지 여부에 따라 크게 달라졌습니다. 빈혈이 있는 새끼 쥐들에게는 호르몬이 거의 아무런 역할도 하지 못했습니다. 호르몬을 일찍 주든 늦게 주든, 눈의 손상된 영역의 크기를 변화시키지 못했으며 질환을 유발하는 분자 신호 또한 바꾸지 못했습니다. 호서는 기존의 빈혈 상황 속에서는 아무런 차이를 만들어내지 못했습니다.
이야기는 빈혈이 없는 새끼 쥐들에게서 약간 달라졌습니다. 이 동물들에게는 발달 과정 후기에 호르몬을 투여했을 때 안질환의 전반적인 중증도는 변하지 않았으나, 세포 내부에서는 일련의 변화가 촉발되었습니다. 후기 치료는 눈의 출혈 지점을 줄였고 염증을 알리는 여러 단백질의 수치를 낮추었습니다. 그러나 이러한 외견상의 이점에는 복잡한 분자적 대가가 따랐습니다. 호르몬은 세포 사멸과 관련된 유전자를 활성화하고 건강한 혈관을 만드는 유전자를 억제했습니다. 출혈은 감소했지만, 근본적인 유전적 지침은 눈이 상당한 스트레스를 받고 있으며 스스로를 회복하는 능력이 저해되고 있음을 시사했습니다. 빈혈이 있는 새끼 쥐들에게서는 이러한 분자적 변화가 전혀 일어나지 않았으며, 호르몬은 망막의 유전적 기제에 거의 보이지 않는 존재와 같았습니다.
이 연구는 빈혈이 있는 미숙아의 경우, 에리트로포에틴 투여 시기(초기 시작 또는 후기 시작)가 안질환의 중증도를 변화시키지 않는 것으로 보인다고 결 결론짓습니다. 호르몬은 상태를 악화시키지는 않았지만, 비빈혈 눈에서 관찰되었던 보호 효과를 제공하지도 못했습니다. 연구진은 후기 치료가 비빈혈 동물에서 출혈을 줄이기는 했으나, 세포 사멸 및 혈관 성장 억제와 관련된 동반되는 유전적 변화는 주의를 요한다고 언급했습니다. 궁극적으로, 이 연구 결과는 빈혈의 존재가 호르몬에 대한 눈의 반응 방식을 근본적으로 변화시킨다는 것을 시사하며, 빈혈이라는 특정한 맥락에서 이 약물은 망막병증의 발달에 임상적으로 유의미한 영향을 거의 미치지 못한다는 것을 보여줍니다. 이 연구는 환자의 생물학적 환경, 즉 적혈구 수치가 치료에 대한 눈의 반응을 결정하는 데 있어 매우 중요한 요소임을 강조합니다.
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