Co-Delivery of Paclitaxel and Thymoquinone via Polymeric Nanoparticles Induces Apoptosis and Suppresses Epithelial-Mesenchymal Transition Through Wnt/β-Catenin Signaling in MCF-7 Breast Cancer Cell Line
本研究表明，共递送紫杉醇和百里醌的聚合物纳米颗粒通过诱导细胞凋亡并抑制Wnt/β-catenin信号通路，协同抑制MCF-7乳腺癌细胞的增殖、迁移及上皮-间质转化。
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癌症是一种不受控制的生长疾病，但它也是一种关于运动的疾病。乳腺癌最危险的方面不仅在于原发性肿瘤，还在于其扩散到身体其他部位的能力。为了实现这一点，癌细胞通常会经历一种转变，即失去其粘附、静止的特性，并变成滑溜、移动的入侵者。科学家们将这一过程称为上皮-间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition）。这是一个生物开关，允许细胞脱离肿瘤，通过血液旅行，并在其他地方建立新的殖民地。与此同时，许多癌细胞会产生防御机制，在化疗药物发挥作用之前将其泵出体外，从而使标准治疗随着时间的推移而效果减弱。寻找一种既能阻止这些细胞扩散又能阻止其产生抗性的方法，是现代医学的一个核心目标。
来自印度古鲁·贾姆布什瓦尔科技大学（Guru Jambheshwar University of Science and Technology）和马哈里希·达亚南德大学（Maharshi Dayanand University）的研究人员通过将两种截然不同的物质结合进一个微小的递送系统中，探索了解决这一问题的新方法。一种物质是紫杉醇（paclitaxel），这是一种源自太平洋红豆杉树皮的强效化疗药物，能够阻止细胞分裂。另一种是百里醌（thymoquinone），这是一种存在于黑种草籽中的天然化合物，在传统医学中已被使用了几个世纪，并以诱发细胞死亡而闻名。虽然两者单独使用都显示出前景，但它们都难以溶于水，且在以原始形式递送时会对健康细胞产生毒性。研究人员提出了这样一个问题：将这两种药物包裹在一个微观聚合物壳内，是否能让它们协同工作的效果比单独使用时更好，以及这种组合是否能专门关闭允许癌细胞扩散的生物开关。
为了测试这一点，团队利用一种称为纳米沉淀法（nanoprecipitation）的方法制造了微小的球体，即聚合物纳米颗粒。他们将药物与一种特殊的聚合物 Eudragit RS 100 混合，该聚合物会在药物周围形成一个保护壳。他们还添加了一种表面活性剂，以保持颗粒稳定并防止其聚集。生成的纳米颗粒非常微小，在负载了两种药物后测量约为 134 纳米，这个尺寸足以潜在地在肿瘤中积累。团队确认了药物已成功被困在这些壳内，并且它们会随着时间的推移缓慢释放，而不是一次性全部释放。这种缓慢释放至关重要，因为它能在肿瘤部位长时间保持高浓度的药物，同时聚合物壳可以保护药物不会过早在大体内分解。
当研究人员在实验室培养皿中将这些纳米颗粒应用于 MCF-7 乳腺癌细胞进行测试时，结果令人瞩目。封装在纳米颗粒中的两种药物组合杀死的癌细胞显著多于单独使用其中任何一种药物，甚至多于将两种药物混合但没有纳米颗粒载体的情况。研究人员计算了一个协同评分，证实了这两种药物正在协同作用以放大彼此的效果，而不仅仅是简单叠加各自的影响。纳米颗粒能够阻止癌细胞生长和形成新殖民地，有效地切断了肿瘤再生能力。在旨在测量细胞运动能力的测试中，组合治疗减少了约 91% 的迁移，这表明其具有阻止癌症扩散的强大能力。
研究进一步深入探讨了其发生机制。通过在显微镜下观察细胞并使用流式细胞术（一种根据属性计数和分类细胞的技术），研究人员看到纳米颗粒迫使癌细胞进入了一种程序性死亡状态，即细胞凋亡（apoptosis）。细胞并非只是破裂，而是遵循了一条受控的自我毁灭路径。团队观察到细胞被卡在生命周期的特定阶段，无法分裂，同时其 DNA 开始碎裂。这种停止分裂与触发死亡的双重作用，通过观察细胞核得到了证实，细胞核显示出了典型的凋亡迹象，如萎缩和破碎。
或许最显著的发现是治疗如何影响驱动癌症扩散的生物通路。研究人员分析了细胞内的基因和蛋白质，发现纳米颗粒治疗降低了被称为 Wnt/β-catenin 的关键信号通路的活性。该通路充当了上皮-间质转化的主调节器。当该通路活跃时，它会指示细胞变得具有移动性和侵袭性。治疗成功降低了驱动这种运动的蛋白质（如 N-cadherin 和 vimentin）的水平，同时提高了有助于细胞粘附并保持原位的蛋白质（E-cadherin）的水平。这种分子开关的反转表明，纳米颗粒不仅能杀死癌细胞，还能剥夺它们迁移和侵袭其他组织的移动能力。
研究结论认为，将紫杉醇和百里醌共同递送在这些聚合物纳米颗粒中，对乳腺癌细胞产生了强大的治疗效果。这种组合诱导了细胞死亡，阻止了细胞分裂，并逆转了允许癌症扩散的生物学变化。尽管这些结果目前仅限于实验室细胞实验，尚未在人体内进行测试，但这些发现为一种新型治疗方法提供了有前景的蓝图。通过使用单一载体来递送两种互补药物，这种方法有可能克服使乳腺癌难以治疗的抗性和移动性问题，为未来更有效地管理该疾病提供一种可能的方法。
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