Co-Delivery of Paclitaxel and Thymoquinone via Polymeric Nanoparticles Induces Apoptosis and Suppresses Epithelial-Mesenchymal Transition Through Wnt/β-Catenin Signaling in MCF-7 Breast Cancer Cell Line

Le cancer est une maladie de croissance incontrôlée, mais c'est aussi une maladie de mouvement. L'aspect le plus dangereux du cancer du sein n'est pas seulement la tumeur primaire, mais sa capacité à se propager dans d'autres parties du corps. Pour ce faire, les cellules cancéreuses subissent souvent une transformation où elles perdent leur nature collante et stationnaire pour devenir des envahisseurs glissants et mobiles. Les scientifiques appellent ce processus la transition épithélio-mésenchymateuse. Il s'agit d'un interrupteur biologique qui permet aux cellules de se détacher d'une tumeur, de voyager à travers la circulation sanguine et de commencer de nouvelles colonies ailleurs. En même temps, de nombreuses cellules cancéreuses développent des défenses qui expulsent les médicaments de chimiothérapie avant qu'ils ne puissent agir, rendant les traitements standards moins efficaces au fil du temps. Trouver un moyen d'arrêter à la fois la propagation et la résistance de ces cellules est un objectif central de la médecine moderne.

Des chercheurs de l'Université des sciences et technologies Guru Jambheshwar et de l'Université Maharshi Dayanand en Inde ont exploré une nouvelle approche de ce problème en combinant deux substances très différentes dans un seul système de délivrance minuscule. L'une des substances est le paclitaxel, un puissant médicament de chimiothérapie dérivé de l'écorce de l'if du Pacifique qui empêche les cellules de se diviser. L'autre est la thymoquinone, un composé naturel présent dans les graines de cumin noir, utilisé depuis des siècles dans la médecine traditionnelle et connu pour déclencher la mort cellulaire dans le cancer. Bien que les deux aient montré des promesses de manière isolée, ils sont difficiles à dissoudre dans l'eau et peuvent être toxiques pour les cellules saines lorsqu'ils sont administrés sous leur forme brute. Les chercheurs se sont demandé si l'enveloppement de ces deux médicaments ensemble à l'intérieur d'une coquille polymère microscopique pourrait les faire fonctionner mieux ensemble que séparément, et si cette combinaison pourrait spécifiquement éteindre l'interrupteur biologique qui permet aux cellules cancéreuses de se propager.

Pour tester cela, l'équipe a créé de minuscules sphères, connues sous le nom de nanoparticules polymères, en utilisant une méthode appelée nanoprécipitation. Ils ont mélangé les médicaments avec un polymère spécial, l'Eudragit RS 100, qui forme une coquille protectrice autour du médicament. Ils ont également ajouté un surfactant pour stabiliser les particules et empêcher leur agglomération. Les nanoparticules résultantes étaient incroyablement petites, mesurant environ 134 nm lorsqu'elles étaient chargées des deux médicaments, une taille suffisamment petite pour potentiellement s'accumuler dans les tumeurs. L'équipe a confirmé que les médicaments étaient réussisement piégés à l'intérieur de ces coquilles et qu'ils étaient libérés lentement au fil du temps, plutôt que d'un seul coup. Cette libération lente est cruciale car elle maintient la concentration du médicament élevée au site de la tumeur pendant plus longtemps, tandis que la coquille polymère protège les médicaments contre une dégradation précoce dans le corps.

Lorsque les chercheurs ont testé ces nanoparticules sur des cellules cancéreuses du sein MCF-7 dans une boîte de Pétri en laboratoire, les résultats ont été frappants. La combinaison des deux médicaments à l'intérieur des nanoparticules a tué significativement plus de cellules cancéreuses que l'un ou l'autre des médicaments seuls, ou même les deux médicaments mélangés sans le support de la nanoparticule. Les chercheurs ont calculé un score de synergie qui a confirmé que les deux médicaments travaillaient ensemble pour amplifier leurs effets respectifs, plutôt que de simplement ajouter leurs impacts individuels. Les nanoparticules ont été capables d'arrêter la croissance des cellules cancéreuses et la formation de nouvelles colonies, coupant efficacement la capacité de la tumeur à se régénérer. Dans des tests conçus pour mesurer la capacité de mouvement des cellules, le traitement combiné a réduit la migration d'environ 91 %, suggérant une puissante capacité à stopper la propagation du cancer.

L'étude est allée plus loin pour comprendre comment cela s'est produit. En observant les cellules sous un microscope et en utilisant la cytométrie en flux, une technique qui compte et trie les cellules selon leurs propriétés, les chercheurs ont vu que les nanoparticules forçaient les cellules cancéreuses à entrer dans un état de mort programmée, connue sous le nom d'apoptose. Les cellules ne se contentaient pas d'éclater ; elles suivaient un chemin contrôlé d'autodestruction. L'équipe a observé que les cellules restaient bloquées dans une phase spécifique de leur cycle de vie, incapables de se diviser, tandis que leur ADN commençait à se fragmenter. Cette double action d'arrêt de la division et de déclenchement de la mort a été confirmée par l'observation des noyaux des cellules, qui présentaient les signes classiques de l'apoptose, tels que le rétrécissement et la fragmentation.

La découverte la plus significative était peut-être la façon dont le traitement affectait les voies biologiques qui pilotent la propagation du cancer. Les chercheurs ont analysé les gènes et les protéines à l'intérieur des cellules et ont découvert que le traitement par nanoparticules réduisait l'activité d'une voie de signalisation clé connue sous le nom de Wnt/β-caténine. Cette voie agit comme un régulateur principal pour la transition épithélio-mésenchymateuse. Lorsque cette voie est active, elle ordonne à la cellule de devenir mobile et invasive. Le traitement a réussi à abaisser les niveaux des protéines qui pilotent ce mouvement, telles que la N-cadhérine et la vimentine, tout en augmentant les niveaux d'E-cadhérine, une protéine qui aide les cellules à rester collées et sur place. Cette inversion de l'interrupteur moléculaire suggère que les nanoparticules non seulement tuent les cellules cancéreuses, mais les dépouillent également de leur capacité à migrer et à envahir d'autres tissus.

L'étude conclut que l'administration du paclitaxel et de la thymoquinone ensemble à l'intérieur de ces nanoparticules polymères crée un effet thérapeutique puissant contre les cellules cancéreuses du sein en laboratoire. La combinaison induit la mort cellulaire, arrête la division des cellules et inverse les changements biologiques qui permettent la propagation du cancer. Bien que ces résultats soient actuellement limités à des expériences de laboratoire sur des cellules et n'aient pas encore été testés sur l'homme, les conclusions offrent un modèle prometteur pour un nouveau type de traitement. En utilisant un seul transporteur pour délivrer deux médicaments complémentaires, cette approche pourrait potentiellement surmonter la résistance et la mobilité qui rendent le cancer du sein si difficile à traiter, offrant ainsi une manière plus efficace de gérer la maladie à l'avenir.