Co-Delivery of Paclitaxel and Thymoquinone via Polymeric Nanoparticles Induces Apoptosis and Suppresses Epithelial-Mesenchymal Transition Through Wnt/β-Catenin Signaling in MCF-7 Breast Cancer Cell Line

Krebs ist eine Krankheit unkontrollierten Wachstums, aber er ist auch eine Krankheit der Bewegung. Der gefährlichste Aspekt von Brustkrebs ist nicht nur der Primärtumor, sondern seine Fähigkeit, in andere Körperteile zu streuen. Um dies zu tun, durchlaufen Krebszellen oft eine Transformation, bei der sie ihre klebrige, stationäre Natur verlieren und zu gleitenden, mobilen Invasoren werden. Wissenschaftler nennen diesen Prozess die epitheliale-mesenchymale Transition. Es ist ein biologischer Schalter, der es den Zellen ermöglicht, sich vom Tumor abzulösen, durch den Blutstrom zu reisen und an anderen Stellen neue Kolonien zu bilden. Gleichzeitig entwickeln viele Krebszellen Abwehrmechanismen, die Chemotherapiedrogen aus dem Körper pumpen, bevor diese wirken können, was Standardbehandlungen im Laufe der Zeit weniger effektiv macht. Einen Weg zu finden, sowohl die Ausbreitung als auch die Resistenz dieser Zellen zu stoppen, ist ein zentrales Ziel der modernen Medizin.

Forscher der Guru Jambheshwar University of Science and Technology und der Maharshi Dayanand University in Indien haben einen neuen Ansatz zur Lösung dieses Problems untersucht, indem sie zwei sehr unterschiedliche Substanzen in einem einzigen, winzigen Liefer-System kombinierten. Eine Substanz ist Paclitaxel, ein starkes Chemotherapeutikum, das aus der Rinde der Pazifik-Eibe gewonnen wird und die Zellteilung stoppt. Die andere ist Thymoquinon, eine natürliche Verbindung aus Schwarzkümmelsamen, die seit Jahrhunderten in der traditionellen Medizin verwendet wird und dafür bekannt ist, den Zelltod auszulösen. Obwohl beide für sich genommen vielversprechend sind, sind sie schwer in Wasser löslich und können toxisch für gesunde Zellen sein, wenn sie in ihrer Rohform verabreicht werden. Die Forscher fragten sich, ob das Umschließen dieser beiden Medikamente in einer mikroskopischen Polymerhülle sie effektiver zusammenarbeiten ließe als getrennt, und ob diese Kombination spezifisch den biologischen Schalter ausschalten könnte, der es Krebszellen ermöglicht, sich auszubreiten.

Um dies zu testen, erstellte das Team winzige Sphären, sogenannte polymere Nanopartikel, mit einer Methode namens Nanopräzipitation. Sie mischten die Medikamente mit einem speziellen Polymer, Eudragit RS 100, das eine schützende Hülle um die Medizin bildet. Sie fügten auch ein Tensid hinzu, um die Partikel stabil zu halten und ein Verklumpen zu verhindern. Die resultierenden Nanopartikel waren unglaublich klein und maßen etwa 134 [nm], wenn sie mit beiden Medikamenten beladen waren – eine Größe, die klein genug ist, um potenziell in Tumoren zu akkumulieren. Das Team bestätigte, dass die Medikamente erfolgreich in diesen Hüllen eingeschlossen wurden und dass sie langsam über die Zeit freigesetzt wurden, anstatt alle auf einmal. Diese langsame Freisetzung ist entscheidend, da sie die Medikamentenkonzentration länger hoch am Tumorort hält, während die Polymerhülle die Medikamente davor schützt, zu früh im Körper abzubauen.

Als die Forscher diese Nanopartikel an MCF-7-Brustkrebszellen in einer Laborschale testeten, waren die Ergebnisse beeindruckend. Die Kombination der beiden Medikamente innerhalb der Nanopartikel tötete signifikant mehr Krebszellen als entweder das eine oder das andere Medikament allein oder selbst die beiden Medikamente gemischt ohne den Nanopartikel-Träger. Die Forscher berechneten einen Synergie-Score, der bestätigte, dass die beiden Medikamente zusammenwirkten, um ihre Effekte zu verstärken, anstatt nur ihre individuellen Auswirkungen zu addieren. Die Nanopartikel waren in der Lage, das Wachstum der Krebszellen und die Bildung neuer Kolonien zu stoppen, wodurch sie die Fähigkeit des Tumors zur Regeneration effektiv abschnitten. In Tests, die darauf ausgelegt waren, die Beweglichkeit der Zellen zu messen, reduzierte die kombinierte Behandlung die Migration um etwa 91 Prozent, was auf eine starke Fähigkeit hindeutet, die Ausbreitung des Krebses zu stoppen.

Die Studie ging tiefer, um zu verstehen, wie dies geschah. Durch die Betrachtung der Zellen unter einem Mikroskop und unter Verwendung der Durchflusszytometrie – einer Technik, die Zellen basierend auf ihren Eigenschaften zählt und sortiert – sahen die Forscher, dass die Nanopartikel die Krebszellen in einen Zustand des programmierten Zelltods, bekannt als Apoptose, zwangen. Die Zellen platzten nicht einfach auf; sie folgten einem kontrollierten Pfad der Selbstzerstörung. Das Team beobachtete, dass die Zellen in einer bestimmten Phase ihres Lebenszyklus feststeckten, unfähig sich zu teilen, während ihre DNA zu fragmentieren begann. Diese duale Wirkung des Stoppens der Teilung und des Auslösens des Todes wurde durch die Beobachtung der Zellkerne bestätigt, die die klassischen Anzeichen der Apoptose zeigten, wie etwa Schrumpfung und Zerfall.

Vielleicht war die bedeutendste Erkenntnis, wie die Behandlung die biologischen Signalwege beeinflusste, die die Krebsausbreitung vorantreiben. Die Forscher analysierten die Gene und Proteine innerhalb der Zellen und fanden heraus, dass die Nanopartikel-Behandlung die Aktivität eines Schlüssel-Signalwegs, bekannt als Wnt/β-Catenin, herunterschraubte. Dieser Signalweg fungiert als ein Hauptregulator für die epitheliale-mesenchymale Transition. Wenn dieser Signalweg aktiv ist, befiehlt er der Zelle, mobil und invasiv zu werden. Die Behandlung senkte erfolgreich die Mengen der Proteine, die diese Bewegung antreiben, wie N-Cadherin und Vimentin, während sie die Mengen an E-Cadherin erhöhte, einem Protein, das hilft, Zellen zusammenzuhalten und an Ort und Stelle zu halten. Diese Umkehrung des molekularen Schalters deutet darauf hin, dass die Nanopartikel die Krebszellen nicht nur töten, sondern ihnen auch die Fähigkeit nehmen, zu migrieren und in anderes Gewebe einzudringen.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass die gemeinsame Verabreichung von Paclitaxel und Thymoquinon in diesen polymeren Nanopartikeln einen starken therapeutischen Effekt gegen Brustkrebszellen im Labor erzeugt. Die Kombination induziert den Zelltod, stoppt die Zellteilung und kehrt die biologischen Veränderungen um, die die Ausbreitung des Krebses ermöglichen. Obwohl diese Ergebnisse derzeit auf Laborexperimente an Zellen beschränkt sind und noch nicht am Menschen getestet wurden, bieten die Erkenntnisse einen vielversprechenden Entwurf für eine neue Art der Behandlung. Durch die Verwendung eines einzigen Trägers zur Lieferung zweier komplementärer Medikamente könnte dieser Ansatz potenziell die Resistenz und Mobilität überwinden, die die Behandlung von Brustkrebs so schwierig machen, und so einen effektiveren Weg bieten, die Krankheit in der Zukunft zu managen.