Astrocyte reactivity impairs lymphopoiesis through cholesterol-dependent mTOR suppression in common lymphoid progenitors
这项研究表明，星形胶质细胞反应性通过诱导共同淋巴样祖细胞中胆固醇的积累，从而抑制mTOR信号传导并阻碍B细胞发育，进而损害骨髓的淋巴细胞生成。
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人体维持着一种微妙的平衡，不断产生新的免疫细胞来抵御感染，同时淘汰旧的细胞。这个被称为骨髓的“工厂”并非孤立运作。几十年来，科学家们一直知道大脑会向这个工厂发送信号，主要通过神经系统，告诉它何时加速或减缓生产。这些信号沿着神经纤维传输，就像中央指挥部与生产车间之间的直接电话线。然而，大脑不仅仅由神经组成；它还充满了管理局部环境的支持细胞，就像繁华城市中的维护团队一样。在这些支持细胞中，最丰富的细胞之一是星形胶质细胞。虽然它们的主要职责是保持神经元健康并调节大脑的化学平衡，但它们也是胆固醇的主要生产者，而胆固醇是一种对于构建细胞膜和促进通信至关重要的脂肪物质。直到现在，人们仍不清楚这些支持细胞在因脑损伤或疾病而变得压力过大或具有反应性时，是否能发出信号，一直传递到骨髓以改变身体制造免疫细胞的方式。
中国科学技术大学和安徽医科大学的一个研究小组致力于调查这一隐藏的联系。他们关注一种特定的免疫细胞工厂工人——共同淋巴样祖细胞。这些是最终发育成为B细胞和T细胞（即对抗病毒和细菌的士兵）的早期阶段细胞。科学家们想知道，大脑中星形胶质细胞的反应性是否会破坏这些特定细胞的生产。为了测试这一点，他们使用了带有遗传开关的小鼠，该开关允许他们在不破坏细胞的情况下触发星形胶质细胞的反应状态。当他们开启这个开关时，小鼠出现了星形胶质细胞变得活跃并增殖的状态，这种状态被称为反应性胶质增生。随着大脑中发生这种情况，研究人员观察到了全身性的显著变化：小鼠开始失去白细胞，特别是B细胞，而其它的血细胞类型则基本不受影响。
随后，调查转向了骨髓以寻找这种流失的源头。研究人员发现，问题并不在于启动过程的干细胞，也不在于制造其他类型细胞的细胞。相反，是早期淋巴样祖细胞出现了问题。这些细胞无法正常分裂，并且死亡率更高。为了确定问题是在血液细胞内部，还是由它们周围的环境引起的，科学家们进行了一系列移植实验。他们将正常小鼠的健康骨髓移植到具有反应性星形胶质细胞的小鼠体内。一旦进入具有反应性大脑的小鼠体内，这些健康的细胞仍然无法产生足够的B细胞。反之，当他们将受影响小鼠的骨髓移植到健康的小鼠体内时，这些细胞表现得完全正常。这证明了缺陷不在于血液细胞的DNA或其内在能力，而是在于大脑反应所创造的环境。小鼠体内的某种物质正在积极抑制这些免疫细胞的生产。
为了识别这种抑制因子，团队分析了受影响小鼠的大脑和骨髓液体的化学成分。他们发现两处地方的胆固醇水平都显著升高。在大脑中，反应性星形胶质细胞产生了更多的这种物质。在骨髓中，胆固醇水平也升高了，而且当他们仔细观察单个细胞时，发现共同淋巴样祖细胞吸收的胆固醇比任何其他类型的细胞都多。研究人员随后测试了过量的胆固醇是否就是罪魁祸首。当他们在培养皿中向健康的血细胞添加胆固醇时，细胞停止了分裂，并且未能转化为B细胞。他们还发现，胆固醇干扰了一个关键的内部信号通路——mTOR，它充当着细胞生长和分裂的总开关。高水平的胆固醇调低了这个开关，有效地告诉祖细胞停止生长。
这项研究并未止步于实验室台面。研究人员查看了患有自身免疫性脑炎和神经脊髓炎（这些疾病已知涉及大脑中的反应性星形胶质细胞）的人类患者的数据。他们发现了一个清晰的模式：血液中胆固醇水平较高的患者，其淋巴细胞计数往往较低，而这正是小鼠在挣扎着生产的细胞。这表明，在小鼠身上观察到的机制也可能发生在人类身上。为了解决这个问题，科学家们使用了一种阻断身体制造胆固醇能力的药物来治疗小鼠。这种干预降低了大脑和骨髓中的胆固醇水平，恢复了mTOR开关的活性，并使小鼠恢复了产生B细胞的能力。他们还尝试了一种直接激活mTOR开关的药物，同样有助于恢复免疫细胞计数。
这些发现揭示了一条大脑影响免疫系统的全新途径，这条途径不依赖于神经或激素，而是依赖于代谢信号。研究表明，当大脑中的星形胶质细胞变得具有反应性时，它们会改变体内的胆固醇分布，进而导致胆固醇在特定的免疫祖细胞中积累，并关闭它们增殖的能力。这一发现强调了大脑的支持细胞在全身健康中扮演着比以往理解的更广泛的角色，成为了大脑压力与免疫虚弱之间的桥梁。虽然研究指向了一个涉及胆固醇和细胞信号传导的具体机制，但它也为理解为什么某些脑部疾病患者经常遭受免疫功能受损的问题打开了大门。这项工作为曾经的谜团提供了一个具体的解释，展示了大脑内部化学变化的变化是如何波及全身，从而削弱身体防御能力的。
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