Astrocyte reactivity impairs lymphopoiesis through cholesterol-dependent mTOR suppression in common lymphoid progenitors

Il corpo umano mantiene un equilibrio delicato, producendo costantemente nuove cellule immunitarie per difendersi dalle infezioni e ritirando al contempo quelle vecchie. Questa fabbrica, nota come midollo osseo, non lavora in isolamento. Per decenni, gli scienziati hanno saputo che il cervello invia segnali a questa fabbrica, principalmente attraverso il sistema nervoso, per dirle quando accelerare o rallentare la produzione. Questi segnali viaggiano lungo le fibre nervose, agendo come una linea telefonica diretta tra il comando centrale e il reparto di produzione. Tuttavia, il cervello non è fatto solo di nervi; è pieno di cellule di supporto che gestiscono l'ambiente locale, proprio come una squadra di manutenzione in una città frenetica. Una delle più abbondanti di queste cellule di supporto è l'astrocita. Sebbene il loro compito principale sia mantenere sani i neuroni e regolare l'equilibrio chimico del cervello, essi sono anche grandi produttori di colesterolo, una sostanza grassa essenziale per costruire le membrane cellulari e facilitare la comunicazione. Finora, rimaneva poco chiaro se queste cellule di supporto, quando diventano stressate o reattive a causa di lesioni o malattie cerebrali, possano inviare segoli che raggiungano tutto il percorso fino al midollo osseo per alterare il modo in cui il corpo produce cellule immunitarie.

Un team di ricercatori della University of Science and Technology of China e della Anhui Medical University si è posto l'obiettivo di investigare questo legame nascosto. Si sono concentrati su un tipo specifico di operaio della fabbrica di cellule immunitarie chiamato progenitore linfoidi comune. Questi sono le cellule in fase iniziale che in seguito crescono in cellule B e T, i soldati che combattono virus e batteri. Gli scienziati volevano sapere se la reattività degli astrociti nel cervello potesse interrompere la produzione di queste cellule specifiche. Per testarlo, hanno utilizzato topi con un interruttore genetico che permetteva loro di innescare uno stato reattivo negli astrociti senza distruggere le cellule stesse. Quando hanno attivato questo interruttore, i topi hanno sviluppato una condizione in cui i loro astrociti sono diventati attivi e si sono moltiplicati, uno stato noto come gliosi reattiva. Mentre questo accadeva nel cervello, i ricercatori hanno osservato un cambiamento sorprendente nel resto del corpo: i topi hanno iniziato a perdere globuli bianchi, specificamente le cellule B, mentre gli altri tipi di cellule del sangue rimanevano ampiamente inalterati.

L'indagine si è poi spostata nel midollo osseo per trovare la fonte di questa perdita. I ricercatori hanno scoperto che il problema non risiedeva nelle cellule staminali che iniziano il processo, né nelle cellule che producono altri tipi di sangue. Inveve, i progenitori linfoidi precoci stavano fallendo. Queste cellule non si dividevano correttamente e morivano a ritmi più elevati. Per determinare se il problema fosse all'interno delle cellule del sangue stesse o causato dall'ambiente circostante, gli scienziati hanno eseguito una serie di esperimenti di trapianto. Hanno preso midollo osseo sano da topi normali e lo hanno inserito in topi con astrociti reattivi. Le cellule sane continuavano comunque a non produrre abbastanza cellule B una volta entrate nel corpo del topo con il cervello reattivo. Al contrario, quando hanno preso midole ossei dai topi affetti e li hanno inseriti in topi sani, le cellule funzionavano perfettamente. Ciò ha dimostrato che il difetto non era nel DNA delle cellule del sangue o nella loro capacità intrinseca, ma piuttosto nell'ambiente creato dalla reazione del cervello. Qualcosa nel corpo del topo con astrociti reattivi stava attivamente sopprimendo la produzione di queste cellule immunitarie.

Per identificare questo fattore soppressivo, il team ha analato la composizione chimica dei fluidi cerebrali e del midollo osseo dei topi colpiti. Hanno trovato un aumento significativo del colesterolo in entrambi i luoghi. Nel cervello, gli astrociti reattivi producevano più di questa sostanza. Nel midollo osseo, anche i livelli di colesterolo erano elevati e, osservando da vicino le singole cellule, hanno scoperto che i progenitori linfoidi comuni avevano assorbito più colesterolo di qualsiasi altro tipo cellulare. I ricercatori hanno poi testato se questo eccesso di colesterolo fosse il colpevole. Quando hanno aggiunto colesterolo a cellule del sangue sane in coltura in un piatto, le cellule hanno smesso di dividersi e non si sono trasformate in cellule B. Hanno anche scoperto che il colesterolo interferiva con un percorso di segnalazione interna critico chiamato mTOR, che agisce come un interruttore principale per la crescita e la divisione cellulare. L'alto livello di colesterolo ha abbassato questo interruttore, dicendo efficacementamente alle cellule progenitrici di smettere di crescere.

Lo studio non si è fermato al banco di laboratorio. I ricercatori hanno esaminato i dati di pazienti umani affetti da encefalite autoimmune e neuromielite ottica, condizioni note per coinvolgere astrociti reattivi nel cervello. Hanno trovato un modello chiaro: i pazienti con livelli più alti di colesterolo nel sangue tendevano ad avere conteggi più bassi di linfociti, ovvero proprio le cellule che i topi faticavano a produrre. Ciò suggeriva che il meccanismo osservato nei topi potesse accadere anche nelle persone. Per vedere se potevano risolvere il problema, gli sczioni hanno trattato i topi con un farmaco che blocca la capacità del corpo di produrre colesterolo. Questo intervento ha abbassato i livelli di colesterolo nel cervello e nel midollo osseo, ha ripristinato l'attività dell'interruttore mTOR e ha permesso ai topi di recuperare la loro capacità di produrre cellule B. Hanno anche provato un farmaco che attivava direttamente l'interruttore mTOR, il quale ha aiutato in modo simile a ripristinare i conteggi delle cellule immunitarie.

Queste scoperte rivelano un nuovo percorso attraverso il quale il cervello influenza il sistema immunitario, un percorso che non si affida a nervi o ormoni, ma a segnali metabolici. Lo studio suggerisce che quando gli astrociti nel cervello diventano reattivi, alterano la distribuzione del colesterolo nel corpo, che a sua volta si accumula in specifici progenitori immunitari e ne blocca la capacità di moltiplicarsi. Questa scoperta evidenzia che le cellule di supporto del cervello svolgono un ruolo molto più ampio nella salute sistemica di quanto precedentemente compreso, agendo come un ponte tra lo stress cerebrale e la debolezza immunitaria. Sebbene la ricerca punti a un meccanismo specifico che coinvolge il colesterolo e la segnalazione cellulare, essa apre anche la porta alla comprensione del perché i pazienti con certe condizioni cerebrali spesso soffrano di sistemi immunitari compromessi. Il lavoro fornisce una spiegazione concreta per un fenomeno che un tempo era un mistero, mostrando come un cambiamento nella chimica interna del cervello possa propagarsi per indebolire le difese del corpo.