Astrocyte reactivity impairs lymphopoiesis through cholesterol-dependent mTOR suppression in common lymphoid progenitors

Het menselijk lichaam behoudt een delicaat evenwicht, waarbij het voortdurend nieuwe immuuncellen produceert om infecties te bestrijden, terwijl oude worden afgedankt. Deze fabriek, bekend als het beenmerg, werkt niet in isolatie. Decennialang wisten wetenschappers al dat de hersenen signalen naar deze fabriek sturen, voornamelijk via het zenuwstelsel, om aan te geven wanneer de productie versneld of vertraagd moet worden. Deze signalen reizen langs zenuwvezels en fungeren als een directe telefoonlijn tussen het centrale commando en de productievloer. De hersenen bestaan echter niet alleen uit zenuwen; ze zijn gevuld met ondersteunende cellen die het lokale milieu beheren, vergelijkbaar met de onderhoudsploeg in een bruisende stad. Een van de meest overvloedige van deze ondersteunende cellen is de astrocyet. Hoewel hun primaire taak is om neuronen gezond te houden en de chemische balans in de hersenen te reguleren, zijn zij ook belangrijke producenten van cholesterol, een vetachtige stof die essentieel is voor het opbouwen van celmembranen en het faciliteren van communicatie. Tot nu toe bleef het onduidelijk of deze ondersteunende cellen, wanneer zij gestrest of reactief worden door hersenletsel of ziekte, signalen kunnen uitzenden die de weg vinden naar het beenmerg om de manier waarop het lichaam immuuncellen maakt te veranderen.

Een team onderzoekers van de University of Science and Technology of China en Anhui Medical University besloot dit verborgen verband te onderzoeken. Zij richtten zich op een specifiek type werker in de immuuncel-fabriek: een common lymphoid progenitor. Dit zijn de cellen in een vroeg stadium die uiteindelijk uitgroeien tot B-cellen en T-cellen, de soldaten die virussen en bacteriën bestrijden. De wetenschappers wilden weten of de reactiviteit van astrocyten in de hersenen de productie van deze specifieke cellen kon verstoren. Om dit te testen, gebruikten zij muizen met een genetische schakelaar waarmee de onderzoekers een reactieve staat in de astrocyten konden triggeren zonder de cellen zelf te vernietigen. Wanneer zij deze schakelaar omzetten, ontwikkelden de muizen een conditie waarbij hun astrocyten actief werden en vermenigvuldigden, een staat die bekend staat als reactieve gliose. Terwijl dit in de hersenen gebeurde, observeerden de onderzoekers een opvallende verandering in de rest van het lichaam: de muizen begonnen witte bloedcellen te verliezen, specifiek de B-cellen, terwijl hun andere soorten bloedcellen grotendeels onveranderd bleven.

Het onderzoek verplaatste zich vervolgens naar het beenmerg om de bron van dit verlies te vinden. De onderzoekers ontdekten dat het probleem niet lag bij de stamcellen die het proces starten, noch bij de cellen die andere soorten bloed maken. In plaats daarvan faalden de vroege lymfoïde progenitors. Deze cellen deelden niet goed en stierven in een hoger tempo. Om te bepalen of het probleem in de bloedcellen zelf zat of werd veroorzaakt door de omgeving rondom hen, voerden de wetenschappers een reeks transplantatie-experimenten uit. Zij namen gezond beenmerg van normale muizen en plaatsten dit in muizen met reactieve astrocyten. De gezonde cellen slaagden er nog steeds niet in om voldoende B-cellen te produceren zodra ze in het lichaam van de muis met de reactieve hersenen kwamen. Omgekeerd, toen zij beenmerg van de getroffen muizen in gezonde muizen plaatsten, werkten de cellen perfect goed. Dit bewees dat het defect niet in het DNA van de bloedcellen of hun inherente vermogen lag, maar in de omgeving die door de reactie in de hersenen werd gecreëerd. Iets in het lichaam van de muis met reactieve astrocyten onderdrukte actief de productie van deze immuuncellen.

Om deze onderdrukkende factor te identificeren, analyseerde het team de chemische samenstelling van de hersen- en beenmergvloeistoffen van de getroffen muizen. Zij vonden een significante toename van cholesterol in beide locaties. In de hersenen produceerden de reactieve astrocyten meer van deze stof. In het beenmerg waren de cholesterolwaarden ook verhoogd, en wanneer zij nauwkeurig naar de individuele cellen keken, ontdekten zij dat de common lymphoid progenitors meer cholesterol hadden opgenomen dan welke andere cel het ook. De onderzoekers testten vervolgens of dit teveel aan cholesterol de boosdoener was. Wanneer zij cholesterol toevoegden aan gezonde bloedcellen die in een schaal cultuur groeiden, stopten de cellen met delen en slaagden zij er niet in om te veranderen in B-cellen. Zij ontdekten ook dat de cholesterol de kritieke interne signaleringsroute genaamd mTOR verstoorde, die fungeert als een hoofdschakelaar voor celgroei en celdeling. Hoge niveaus van cholesterol zetten deze schakelaar lager, wat de progenitorcellen effectief het signaal gaf om te stoppen met groeien.

De studie stopte niet bij de laboratoriumbank. De onderzoekers bekeken gegevens van menselijke patiënten die lijden aan auto-immuun encefalitis en neuromyelitis optica, aandoeningen waarvan bekend is dat ze reactieve astrocyten in de hersenen inhouden. Zij vonden een duidelijk patroon: patiënten met hogere cholesterolwaarden in hun bloed hadden de neiging om lagere aantallen lymfocyten te hebben, precies de cellen waar de muizen mee worstelden om te produceren. Dit suggereerde dat het mechanisme dat in de muizen werd waargenomen, ook bij mensen zou kunnen plaatsvinden. Om te zien of zij het probleem konden oplossen, behandelden de wetenschappers de muizen met een medicijn dat de capaciteit van het lichaam om cholesterol aan te maken blokkeert. Deze interventie verlaagde de cholesterolniveaus in de hersenen en het beenmerg, herstelde de activiteit van de mTOR-schakelaar en stelde de muizen in staat om hun vermogen om B-cellen te produceren te herstellen. Zij probeerden ook een medicijn dat de mTOR-schakelaar direct activeert, wat eveneens hielp bij het herstellen van de immuuncel-aantallen.

Deze bevindingen onthullen een nieuwe route waarlangs de hersenen het immuunsysteem beïnvloeden, een route die niet vertrouwt op zenuwen of hormonen, maar op metabole signalen. De studie suggereert dat wanneer astrocyten in de hersenen reactief worden, zij de cholesterolverdeling in het lichaam veranderen, wat op zijn beurt accumuleert in specifieke immuunprogenitors en hun vermogen om te vermenigvuldigen uitschakelt. Deze ontdekking benadrukt dat de ondersteunende cellen van de hersenen een veel bredere rol spelen in de systemische gezondheid dan voorheen werd aangenomen, waarbij zij fungeren als een brug tussen hersenstress en immuunzwakte. Hoewel het onderzoek wijst op een specifiek mechanisme dat betrokken is bij cholesterol en cel signalering, opent het ook de deur naar het begrijpen van waarom patiënten met bepaalde hersenaandoeningen vaak kampen met een aangetast immuunsysteem. Het werk biedt een concrete verklaring voor een fenomeen dat ooit een mysterie was, door te laten zien hoe een verandering in de interne chemie van de hersenen doorwerkt naar de rest van het lichaam om de verdediging van het lichaam te verzwakken.