EGFR Specific Affibody for Diagnostic Detection and Therapeutic Targeting of Thyroid Cancer Cells
本研究表明，为甲状腺癌工程化并纯化的重组 EGFR 特异性亲和体，对表达 EGFR 的细胞表现出高亲和力结合，并发挥显著的抗增殖和促凋亡作用，提示其在甲状腺癌的诊断检测和治疗靶向方面具有潜在的应用价值。
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甲状腺癌是影响人体激素分泌腺的最常见的癌症类型。虽然这种疾病的许多病例生长缓慢且生存率极高，但仍有一小部分患者面临着更为危险的现实。在这些侵略性较强的病例中，癌症会扩散到身体的其他部位，或在治疗后复发，这通常是因为肿瘤细胞发生了变化，使其对标准疗法产生了耐药性。这种侵略性行为的一个关键因素是一种被称为表皮生长因子受体的蛋白质，它存在于细胞表面。可以将这种蛋白质想象成细胞外的一个开关，当它被拨动时，就会指示细胞生长和分裂。在许多甲状腺癌中，这个开关处于“开启”状态，从而推动肿瘤的发展。由于这种蛋白质在这些危险的肿瘤中非常普遍，科学家们正在寻找精确寻找并阻止其发挥作用的方法，希望能及早发现疾病或直接攻击病灶而不伤害健康组织。
为了应对这一挑战，伊朗的一个研究小组致力于设计一种新型生物工具。他们专注于创造一种被称为亲和体（affibodies）的微型工程化蛋白质。与目前许多治疗中使用的体积庞大、移动缓慢且结构复杂的抗体不同，亲和体体积小、结构简单且坚固。它们被设计用于高精度地锁定特定目标，在这种情况下即是表皮生长因子受体。研究人员希望看看能否构建这些微型探针来同时实现两个目标：既作为灯塔照亮癌细胞以进行检测，又作为武器杀死这些细胞。他们创建了三个不同版本的探针。其中一个是基础版本，另外两个经过了改良，分别加入了一个有助于延长其在血液中停留时间的标签，以及一个携带两个靶向单元的版本，以观察是否能让它们粘附得更牢固。
该团队首先通过培养细菌来培育这些蛋白质，本质上是利用这些微生物作为生产所需工具的微型工厂。获得纯化的蛋白质后，他们在实验室培养皿中针对两种不同类型的甲状腺癌细胞进行了测试。其中一类细胞已知具有高水平的目标蛋白，另一类则水平较低。他们还加入了第三种完全不含该蛋白的细胞类型，以确保他们的工具具有特异性，不会误粘到健康组织上。第一个测试是观察这些探针是否能够杀死癌细胞。他们用不同剂量的探针处理细胞并持续数日，随后测量了存活的细胞数量。结果显示，探针是有效的，但其效力取决于细胞类型和探针的具体设计。基础探针和带有两个靶向单元的版本在减少高靶向组的活细胞数量方面表现尤为出色，能够诱导细胞发生受控的程序性死亡。而带有长效标签的改良版探针也引起了细胞死亡，尽管其作用机制有所不同，它触发了一种特定的细胞自杀方式，这种方式甚至在细胞失去能量产生能力之前就清晰可见。
接下来，研究人员需要确认这些探针确实是在寻找其目标，而不是随机粘附在细胞上。他们将一种绿色荧光染料附着在蛋白质上，并在显微镜下观察其变化。当他们将带有荧光的探针添加到含有目标蛋白的癌细胞中时，细胞边缘会发出明亮的绿色信号，表明探针已成功锁定了目标。相比之下，当他们将探针添加到缺乏目标蛋白的细胞中时，没有任何荧光反应，这证明了这些工具具有高度的特异性。为了精确测量它们的结合能力，团队进行了一系列测试，通过添加不同量的探针并测量结合强度。他们发现，其中一种设计——带有长效标签的单单元版本——结合得最紧密，只需极少量的物质就能牢固地结合在癌细胞上。这种紧密的结合至关重要，因为这意味着即使目标蛋白的数量并不庞大，探针也能找到癌症。
研究还将这些新型微型工具与一种名为西妥昔单抗（cetuximab）的知名、经FDA批准的药物进行了比较，后者是一种同样针对该蛋白的大型抗体。虽然这种标准药物非常有效，但新型亲和体探针表现出了类似的结合癌细胞并杀死它们的能力，尤其是在高浓度下。这一点意义重大，因为亲和体的小尺寸使其比大型抗体能更快地渗透进组织，从而可能到达那些难以触及的肿瘤部位。研究人员观察到，探针在含有最多目标蛋白的细胞上效果最好，并且不会伤害缺乏该蛋白的细胞。这表明这些工具对于不表达该蛋白的健康组织是安全的。
虽然实验室的结果令人鼓舞，但研究人员谨慎地指出，这仅仅是一个开始。他们已经证明了这些微型蛋白质可以被制造出来，它们可以找到甲状腺癌细胞，并能在培养皿中杀死它们。然而，他们也承认，还需要更多的工作来观察这些工具在活体内的表现。未来的研究需要测试这些探针是否能在穿越血液循环的过程中存活下来，并在不产生副作用的情况下到达患者体内的肿瘤。目前，这项工作提供了一个坚实的基础，证明了这些小型工程化蛋白质具有成为既能精准识别侵略性甲状腺癌、又能作为其治疗手段的工具的潜力，为应对这种困难疾病提供了一种更具针对性的方法。
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