EGFR Specific Affibody for Diagnostic Detection and Therapeutic Targeting of Thyroid Cancer Cells

Schildklierkanker is het meest voorkomende type kanker dat de hormoonproducerende klieren van het lichaam aantast. Hoewel veel gevallen van deze ziekte langzaam groeien en een uitstekende overlevingskans hebben, wordt een kleinere groep patiënten geconfronteerd met een grimmiger realiteit. In deze agressieve gevallen verspreidt de kanker zich naar andere delen van het lichaam of keert deze terug na de behandeling, vaak omdat de tumorcellen zijn veranderd op manieren die hen resistent maken tegen standaardtherapieën. Een belangrijke speler in dit agressieve gedrag is een eiwit op het oppervlak van de cellen genaamd de epidermale groeifactorreceptor. Denk aan dit eiwit als een schakelaar aan de buitenkant van een cel die, wanneer deze wordt omgezet, de cel vertelt om te groeien en te delen. Bij veel schildklierkankers staat deze schakelaar vast in de "aan"-positie, wat de tumor vooruit stuwt. Omdat dit eiwit zo algemeen voorkomt in deze gevaarlijke tumoren, zoeken wetenschappers naar manieren om het nauwkeurig te vinden en te stoppen met werken, in de hoop de ziekte vroegtijdig te ontdekken of er direct tegen aan te vallen zonder gezond weefsel te beschadigen.

Om dit probleem aan te pakken, heeft een team onderzoekers in Iran zich gericht op het ontwerpen van een nieuw soort biologisch hulpmiddel. Ze richtten zich op het creëren van minuscule, gemanipuleerde eiwitten die affibodies worden genoemd. In tegenstelling tot de grote antilichamen die in veel huidige behandelingen worden gebruikt, die complex zijn en traag door het lichaam bewegen, zijn affibodies klein, eenvoudig en robuust. Ze zijn ontworpen om zich met hoge precisie aan specifieke doelwitten te hechten, in dit geval de epidermale groeifactorreceptor. De onderzoekers wilden zien of ze deze piepkleine sondes konden bouwen om twee dingen tegelijk te doen: fungeren als een baken om kankercellen te verlichten voor detectie, en fungeren als een wapen om die cellen te doden. Ze creëerden drie verschillende versies van deze sondes. Eén was een basisversie, terwijl de andere werden aangepast om een kleine tag te bevatten die hen helpt langer in de bloedbaan te blijven, en één versie droeg zelfs twee doelunits om te zien of dat ervoor zorgde dat ze beter bleven plakken.

Het team begon met het kweken van deze eiwitten in bacteriën, waarbij ze de microben in feite gebruikten als minuscule fabrieken om de instrumenten te produceren die ze nodig hadden. Zodra ze de eiwitten hadden gezuiverd, testten ze deze op twee verschillende soorten schildklierkankercellen die in een laboratoriumschaaltje waren gekweekt. Het ene type cel stond bekend om een hoog niveau van het doelwit-eiwit, terwijl het andere type lagere niveaus had. Ze voegden ook een derde type cellen toe die het eiwit helemaal niet bezaten, om te verzekeren dat hun instrumenten specifiek waren en niet per ongeluk aan gezond weefsel zouden blijven plakken. De eerste test was om te zien of de sondes de kankercellen konden doden. Ze behandelden de cellen met variërende hoeveelheden van de sondes gedurende meerdere dagen en maten hoeveel cellen er overleefden. De resultaten lieten zien dat de sondes effectief waren, maar dat hun kracht afhing van het type cel en het specifieke ontwerp van de sonde. De basis-sonde en de versie met twee doelunits waren bijzonder goed in het verminderen van het aantal levende cellen in de groep met een hoog doelwit, wat de cellen op een gecontroleerde, geprogrammeerde manier liet afsterven. De aangepaste sonde met de langdurige tag veroorzaakte ook celsterfte, hoewel het anders werkte door een specifiek type celzelfmoord te triggeren dat zichtbaar was zelfs voordat de cellen hun vermogen om energie te produceren verloren.

Vervolgens moesten de onderzoekers bevestigen dat hun sondes daadwerkelijk hun doelwit vonden en niet gewoon willekeurig aan de cellen plakten. Ze hechtten een gloeiende groene kleurstof aan de eiwitten en observeerden wat er gebeurde onder een microscoop. Wanneer ze de gloeiende sondes toevoegden aan de kankercellen die het doelwit-eiwit hadden, lichtten de cellen op met een helder groen signaal rond hun buitenranden, wat aantoonde dat de sondes succesvol hadden vastgeklonken. In tegenstelling hiertoe, wanneer ze de sondes toevoegden aan de cellen die het doelwit-eiwit misten, was er geen gloed, wat bewees dat de instrumenten zeer specifiek waren. Om precies te meten hoe goed ze plakten, voerde het team een reeks tests uit waarbij ze verschillende hoeveelheden van de sondes toevoegden en de sterkte van de binding maten. Ze ontdekten dat een van hun ontwerpen, de enkele eenheid met de langdurige tag, het stevigst vasthield en zeer weinig van de substantie vereiste om stevig aan de kankercellen te binden. Deze sterke binding was cruciaal, aangezien dit betekende dat de sonde de kanker kon vinden, zelfs als het doelwit niet in enorme aantallen aanwezig was.

De studie vergeleek deze nieuwe, kleine instrumenten ook met een bekend, door de FDA goedgekeurd medicijn genaamd cetuximab, een groot antilichaam dat ook hetzelfde eiwit aanvalt. Hoewel het standaardmedicijn zeer effectief is, vertoonden de nieuwe affibody-sondes een vergelijkbaar vermogen om zich aan de kankercellen te hechten en deze te doden, vooral bij hogere concentraties. Dit is significant omdat de kleine omvang van de affibodies hen in staat stelt om weefsels veel sneller te penetreren dan de grotere antilichamen, waardoor ze potentieel moeilijk bereikbare tumoren kunnen bereiken. De onderzoekers observeerden dat de sondes het beste werkten op de cellen die de meeste van het doelwit-eiwit hadden, en dat ze de cellen die het eiwit niet bezaten, geen schade toebrachten. Dit suggereert dat de instrumenten veilig zijn voor gezond weefsel dat het eiwit niet tot expressie brengt.

Hoewel de resultaten in het laboratorium veelbelovend zijn, merken de onderzoekers voorzichtig op dat dit slechts het begin is. Ze hebben aangetoond dat deze minuscule eiwitten gemaakt kunnen worden, dat ze schildklierkankercellen kunnen vinden en dat ze deze in een schaaltje kunnen doden. Ze erkennen echter dat er meer werk nodig is om te zien hoe deze instrumenten zich in een levend lichaam gedragen. Toekomstige studies zullen moeten testen of de sondes de reis door de bloedbaan kunnen overleven en een tumor bij een patiënt kunnen bereiken zonder bijwerkingen te veroorzaken. Voor nu biedt dit werk een solide fundament, waarmee wordt aangetoond dat deze kleine, gemanipuleerde eiwitten het potentieel hebben om zowel een precieze manier te worden om agressieve schildklierkanker op te sporen als een nieuwe manier om het te behandelen, wat hoop biedt op een meer gerichte aanpak van een moeilijke ziekte.