EGFR Specific Affibody for Diagnostic Detection and Therapeutic Targeting of Thyroid Cancer Cells
Este estudio demuestra que los afibodies recombinantes específicos de EGFR, diseñados y purificados para el cáncer de tiroides, exhiben una unión de alta afinidad a las células que expresan EGFR y ejercen efectos antiproliferativos y apoptóticos significativos, lo que sugiere su utilidad potencial tanto para la detección diagnóstica como para el direccionamiento terapéutico del cáncer de tiroides.
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El cáncer de tiroides es el tipo de cáncer más común que afecta a las glándulas productoras de hormonas del cuerpo. Si bien muchos casos de esta enfermedad son de crecimiento lento y tienen tasas de supervivencia excelentes, un grupo más pequeño de pacientes enfrenta una realidad más peligrosa. En estos casos agresivos, el cáncer se propaga a otras partes del cuerpo o regresa después del tratamiento, a menudo porque las células tumorales han cambiado de formas que las hacen resistentes a las terapias estándar. Un actor clave en este comportamiento agresivo es una proteína en la superficie de las células llamada receptor del factor de crecimiento epidérmico. Piense en esta proteína como un interruptor en el exterior de una célula que, al activarse, le dice a la célula que crezca y se divida. En muchos cánceres de tiroides, este interruptor se queda trabado en la posición de "encendido", impulsando el avance del tumor. Debido a que esta proteína es tan común en estos tumores peligrosos, los científicos buscan formas de encontrarla con precisión y detener su funcionamiento, con la esperanza de detectar la enfermedad tempranamente o atacarla directamente sin dañar el tejido sano.
Para abordar este desafío, un equipo de investigadores en Irán se propuso diseñar un nuevo tipo de herramienta biológica. Se centraron en la creación de proteínas diminutas y diseñadas mediante ingeniería llamadas afibodies. A diferencia de los anticuerpos grandes utilizados en muchos tratamientos actuales, que son complejos y lentos para moverse por el cuerpo, los afibodies son pequeños, simples y robustos. Están diseñados para engancharse a objetivos específicos, en este caso, al receptor del factor de crecimiento epidérmico, con alta precisión. Los investigadores querían ver si podían construir estas diminutas sondas para hacer dos cosas a la vez: actuar como un faro para iluminar las células cancerosas para su detección, y actuar como un arma para matar esas células. Crearon tres versiones diferentes de estas sondas. Una era una versión básica, mientras que las otras fueron modificadas para incluir una pequeña etiqueta que les ayuda a permanecer más tiempo en el torrente sanguíneo, y una versión incluso portaba dos unidades de direccionamiento para ver si eso hacía que se adhirieran mejor.
El equipo comenzó cultivando estas proteínas en bacterias, utilizando esencialmente a los microbios como diminutas fábricas para producir las herramientas que necesitaban. Una vez que purificaron las proteínas, las probaron en dos tipos diferentes de células de cáncer de tiroides cultivadas en una placa de laboratorio. Un tipo de célula era conocido por tener niveles altos de la proteína objetivo, mientras que el otro tenía niveles más bajos. También incluyeron un tercer tipo de célula que no tenía la proteína en absoluto, para asegurar que sus herramientas fueran específicas y no se pegaran accidentalmente al tejido sano. La primera prueba consistió en ver si las sondas podían matar las células cancerosas. Trataron las células con cantidades variables de las sondas durante varios días y midieron cuántas células sobrevivían. Los resultados mostraron que las sondas eran efectivas, pero su poder dependía del tipo de célula y del diseño específico de la sonda. La sonda básica y la versión con dos unidades de direccionamiento fueron particularmente buenas para reducir el número de células vivas en el grupo de alto objetivo, causando la muerte de las células de una manera controlada y programada. La sonda modificada con la etiqueta de larga duración también causó la muerte celular, aunque funcionó de manera diferente, desencadenando un tipo específico de suicidio celular que era visible incluso antes de que las células perdieran su capacidad de producir energía.
A continuación, los investigadores necesitaban confirmar que estas sondas estaban realmente encontrando su objetivo y no solo pegándose al azar a las células. Adhesionaron un tinte verde brillante a las proteínas y observaron qué sucedía bajo un microscopio. Cuando añadieron las sondas brillantes a las células cancerosas que tenían la proteína objetivo, las células se iluminaron con una señal verde brillante alrededor de sus bordes exteriores, mostrando que las sondas se habían enganchado con éxito. En contraste, cuando añadieron las sondas a las células que carecían de la proteína objetivo, no hubo brillo, lo que demostró que las herramientas eran altamente específicas. Para medir exactamente qué tan bien se adherían, el equipo realizó una serie de pruebas donde añadieron diferentes cantidades de las sondas y midieron la fuerza de la unión. Encontraron que uno de sus diseños, el de unidad única con la etiqueta de larga duración, fue el que se mantuvo con mayor fuerza, requiriendo muy poca cantidad de la sustancia para unirse firmemente a las células cancerosas. Esta unión fuerte era crucial, ya que significaba que la sonda podía encontrar el cáncer incluso si el objetivo no estaba presente en grandes cantidades.
El estudio también comparó estas nuevas y diminutas herramientas con un fármaco muy conocido y aprobado por la FDA llamado cetuximab, que es un anticuerpo grande que también apunta a la misma proteína. Aunque el fármaco estándar era muy efectivo, los nuevos afibodies mostraron una capacidad similar para unirse a las células cancerosas y matarlas, especialmente en concentraciones más altas. Esto es significativo porque el pequeño tamaño de los afibodies les permite penetrar los tejidos mucho más rápido que los anticuerpos más grandes, pudiendo alcanzar potencialmente tumores que son difíciles de acceder. Los investigadores observaron que las sondas funcionaban mejor en las células que tenían la mayor cantidad de la proteína objetivo, y no dañaron las células que carecían de ella. Esto sugiere que las herramientas son seguras para el tejido sano que no expresa la proteína.
Si bien los resultados en el laboratorio son prometedores, los investigadores advierten cuidadosamente que esto es solo el comienzo. Han demostrado que estas proteínas diminutas pueden fabricarse, pueden encontrar células de cáncer de tiroides y pueden matarlas en un plato de cultivo. Sin embargo, reconocen que se necesita más trabajo para ver cómo se comportan estas herramientas dentro de un cuerpo vivo. Los estudios futuros deberán probar si las sondas pueden sobrevivir al viaje a través del torrente sanguíneo y alcanzar un tumor en un paciente sin causar efectos secundarios. Por ahora, este trabajo proporciona una base sólida, demostrando que estas pequeñas proteínas diseñadas mediante ingeniería tienen el potencial de convertirse tanto en una forma precisa de detectar el cáncer de tiroides agresivo como en una nueva forma de tratarlo, ofreciendo esperanza para un enfoque más dirigido ante una enfermedad difícil.
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