Leukocyte Composition Change Accounts for Most Apparent Ten-Year DNA Methylation Drift in Blood: A Two-Cohort Longitudinal Analysis
这项纵向研究表明，在老年人中，血液 DNA 甲基化表观可见的十年漂移主要是由白细胞组成的随时间变化的改变驱动的，而非内在的表观遗传老化，因为在对细胞类型偏移进行调整后，观察到的甲基化速率基本消失。
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血液是一个繁忙的细胞城市，是一种流动的混合物，其中不同类型的白细胞在体内巡逻，抵御感染并维持健康。随着时间的推移，随着人们年龄的增长，这个城市的种群发生了变化。某些细胞类型（特别是那些对抗新威胁的细胞）的数量往往会下降，而另一些则会扩张。科学家长期以来一直利用 DNA 上的化学标签（称为甲基化）来追踪衰老过程并检测癌症等疾病。这些标签就像是细胞历史的记录。由于抽血很容易，研究人员经常通过血液样本测量这些标签，以创建一个“生物钟”或健康监测工具。标准的假设是，如果你在多年后对同一个人进行两次测量，并观察其差异，你就能抵消掉该个体所有的独特特征。你留下的是纯粹的时间变化信号，不受不同人之间比较所产生的噪声的影响。
然而，一项新的分析挑战了这一假设，指出其中存在逻辑缺陷：这种“噪声”本身也在发生变化。如果一个人的体内白细胞组成在十年间发生了显著变化，且不同类型的细胞携带不同的化学标签，那么对变化的测量捕捉到的将是这种种群的变化，而非细胞本身的改变。这就像试图通过拍一张照片，等待十年后再拍一张，来测量人群的平均身高。如果人群从主要是儿童变成了主要是成年人，平均身高会上升，但这并不是因为个体长得更高了，而是因为群体的构成发生了变化。这项研究旨在探究，血液中表观的衰老信号是否仅仅是这种细胞种群转变的反映。
研究人员利用来自两个大型老年人群体（一个来自丹麦，一个来自美国）的数据调查了这个问题。他们观察了在长时间跨度内采集自同一人的血液样本——丹麦组为十年，美国组为五年。他们专注于 DNA 链上特定的 48 个已知随年龄变化的位点，并利用这些位点来计算“负担评分”（burden score），这是一个代表个人的 DNA 甲基化模式偏离健康标准程度的数值。首先，他们在没有进行任何校正的情况下，计算了该评分随时间的变化量。在丹麦组中，评分显著上升，表明生物学衰老标记存在持续的漂移。
接着，研究人员应用了一种数学调整，以解释白细胞组成的改变。他们估算了每个人在第一次和第二次抽血之间，不同细胞类型（如 T 细胞和中性粒细胞）比例的变化程度。当他们从 DNA 评分中剔除细胞偏移的影响时，情况发生了剧变。在丹麦队列中，表观衰老速度下降了近三分之二。剩余的变化如此微小，以至于无法与零区分开来，这意味着它在统计学上与随机波动无法区分。在美国组中，最初的变化本身在统计学上并不显著，但经过调整后，该调整仍然解释了数据中的大部分变异。研究发现，仅细胞种群的转变就解释了丹无论是丹麦组中约 36% 的变化，还是美国组中近 64% 的变化。
研究人员还检查了结果是否由实验室误差或样本在储存期间降解所致。他们对比了在不同机器上运行的样本，发现技术误差过小，不足以解释观察到的巨大变化。他们还测试了 DNA 是仅仅向中间值移动，还是遵循特定的方向路径。数据显示，变化并非遵循协调的路径，而是向着更混乱的状态移动，这种模式符合随着细胞衰老而增加的自然随机性。至关重要的是，研究排除了结果是由样本在冷冻库中存放时间长短造成的可能性，因为变化的模式与预期的降解模式并不匹配。
结论是，将一个人目前的血液样本与其过去的样本进行比较的标准方法，并不能自动消除细胞类型变化的影响。由于白细胞的组成会随着年龄增长而向可预测的方向转变，这种转变被固化在了 DNA 变化的测量中。研究表明，为了让基于血液的 DNA 测试准确测量单个细胞的衰老，必须明确针对不断变化的细胞组成进行调整。如果不进行这种调整，很大一部分看起来像是生物学衰老的信号，实际上只是细胞种群变化的普查。研究人员强调，这并不证明细胞本身没有发生生物学衰老，而是说明目前的方法往往无法将细胞衰老的信号与细胞种群转变的噪声区分开来。研究结果意味着，未来的测试需要报告经过这些细胞计数校正后的结果，才能具有真正的意义。
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