Leukocyte Composition Change Accounts for Most Apparent Ten-Year DNA Methylation Drift in Blood: A Two-Cohort Longitudinal Analysis
Deze longitudinale studie toont aan dat bij oudere volwassenen de schijnbare tienjarige drift in bloed-DNA-methylatie primair wordt gedreven door tijdsvariërende veranderingen in de leukocytencompositie in plaats van intrinsieke epigenetische veroudering, aangezien het corrigeren voor verschuivingen in celtype de geobserveerde methylatiesnelheid grotendeels elimineert.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van een preprint die niet peer-reviewed is. Dit is geen medisch advies. Neem geen gezondheidsbeslissingen op basis van deze inhoud. Lees de volledige disclaimer
Bloed is een bruisende stad van cellen, een vloeibaar mengsel waar verschillende soorten witte bloedcellen het lichaam patrouilleren, infecties bestrijden en de gezondheid in stand houden. Naarmate mensen ouder worden, verschuift de populatie van deze stad. De aantallen van bepaalde celtypen, met name die welke nieuwe bedreigingen bestrijden, hebben de neiging af te nemen, terwijl anderen toenemen. Wetenschappers gebruiken al lang chemische labels op DNA, bekend als methylering, om het verouderingsproces te volgen en ziekten zoals kanker te detecteren. Deze labels fungeren als een verslag van de geschiedenis van een cel. Omdat bloed gemakkelijk te nemen is, meten onderzoekers deze labels vaak in bloedmonsters om een "biologische klok" of een hulpmiddel voor gezondheidsbewaking te creëren. De standaardveronderstelling is geweest dat als je dezelfde persoon twee keer meet, jaren uit elkaar, en het verschil bekijkt, je alle unieke eigenaardigheden van die persoon wegcijfert. Je houdt een zuur signaal van verandering over in de loop van de tijd, vrij van de ruis van het vergelijken van de ene persoon met de andere.
Een nieuwe analyse daagt deze aanname echter uit door te wijzen op een fout in de logica: de "ruis" zelf verandert. Als de mix van witte bloedcellen in het lichaam van een persoon gedurende een decennium aanzienlijk verschuift, en die verschillende celtypen verschillende chemische labels dragen, dan zal de meting van de verandering die verschuiving in de populatie vastleggen in plaats van een verandering in de cellen zelf. Het is alsof je probeert de gemiddelde lengte van een menigte te meten door een foto te maken, tien jaar te wachten, en er nog een te maken. Als de menigte is veranderd van voornamelijk kinderen naar voornamelijk volwassenen, zal de gemiddelde lengte stijgen, maar niet omdat de individuen langer zijn geworden; het is omdat de samenstelling van de groep is veranderd. Deze studie vraagt zich af of het schijnbare verouderingssignaal in bloed-DNA eigenlijk slechts een reflectie is van deze verschuivende cellulaire populatie.
De onderzoekers onderzochten deze vraag met behulp van gegevens uit twee grote groepen oudere volwassenen, één uit Denemarken en één uit de Verenigde Staten. Ze bekeken bloedmonsters die gedurende lange perioden van dezelfde mensen waren genomen — tien jaar voor de Deense groep en vijf jaar voor de Amerikaanse groep. Ze concentreerden zich op een specifieke set van achtenveertig locaties op de DNA-streng die bekend staan om hun verandering met de leeftijd en die worden gebruikt om een "belastingsscore" te berekenen, een getal dat vertegenwoordigt hoeveel het DNA-methyleringspatroon van een persoon afwijkt van een gezonde standaard. Eerst berekenden ze hoeveel deze score in de loop van de tijd veranderde zonder correcties aan te brengen. In de Deense groep steeg de score aanzienlijk, wat duidde op een gestage drift in de biologische markers van veroudering.
Vervolgens pasten de onderzoekers een wiskundige aanpassing toe om rekening te houden met de veranderende mix van witte bloedcellen. Ze schatten hoe de proporties van verschillende celtypen, zoals T-cellen en neutrofielen, voor elke persoon waren verschoven tussen de eerste en de tweede bloedafname. Wanneer ze het effect van deze cellulaire verschuivingen uit de DNA-score verwijderden, veranderde het beeld drastisch. In de Deense cohort daalde de schijnbare snelheid van veroudering met bijna twee derde. De resterende verandering was zo klein dat deze niet langer onderscheiden kon worden van nul, wat betekende dat het statistisch niet te onderscheiden was van willekeurige fluctuatie. In de Amerikaanse groep was de initiële verandering aanvankelijk niet statistisch significant, maar de aanpassing verklaarde nog steeds een groot deel van de variatie in de gegevens. De studie vond dat de verschuiving in celpopulaties alleen al ongeveer zesendertig procent van de verandering in de Deense groep en bijna vierenzestig procent in de Amerikaanse groep verklaarde.
De onderzoekers controleerden ook of de resultaten niet werden veroorzaakt door fouten in het laboratorium of door de degradatie van de monsters tijdens opslag. Ze vergeleken monsters die op verschillende machines werden uitgevoerd en vonden dat de technische fout te klein was om de grote veranderingen die ze observeerden te verklaren. Ze testten ook of het DNA simpelweg naar een middenweg bewoog of een specifieke directionele weg volgde. De gegevens toonden aan dat de veranderingen niet een gecoördineerd pad volgden, maar in plaats daarvan bewogen naar een staat van grotere wanorde, een patroon dat consistent is met de natuurlijke willekeur die toeneemt naarmate cellen verouderen. Cruciaal was dat de studie de gedachte uitruled dat de resultaten een artefact waren van hoe lang de monsters in vriezers waren bewaard, aangezien het patroon van verandering niet overeenkwam met wat verwacht zou worden bij degradatie.
De conclusie is dat de standaardmethode van het vergelijken van een huidig bloedmonster van een persoon met zijn eigen eerdere monster niet automatisch de invloed van veranderende celtypen wegneemt. Omdat de mix van witte bloedcellen op een voorspelbare manier verschuift naarmate mensen ouder worden, wordt deze verschuiving in de meting van de DNA-verandering ingebakken. De studie suggereert dat voor bloedgebaseerde DNA-tests om de veroudering van individuele cellen nauwkeurig te meten, ze expliciet moeten corrigeren voor de veranderende samenstelling van het bloed. Zonder deze aanpassing is een groot deel van wat lijkt op een biologisch verouderingssignaal eigenlijk slechts een telling van de veranderende cellulaire populatie. De onderzoekers benadrukken dat dit niet bewijst dat er geen biologische veroudering optreedt in de cellen zelf, maar eerder dat de huidige methoden er vaak niet in slagen om het signaal van cellulaire veroudering te scheiden van de ruis van verschuivingen in de cellulaire populatie. De bevindingen impliceren dat toekomstige tests resultaten moeten rapporteren die gecorrigeerd zijn voor deze celgetallen om werkelijk betekenisvol te zijn.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.