Leukocyte Composition Change Accounts for Most Apparent Ten-Year DNA Methylation Drift in Blood: A Two-Cohort Longitudinal Analysis
Questo studio longitudinale dimostra che, negli anziani, l'apparente deriva decennale nella metilazione del DNA ematico è guidata principalmente da cambiamenti variabili nel tempo nella composizione dei leucociti piuttosto che da un invecchiamento epigenetico intrinseco, poiché l'aggiustamento per i cambiamenti dei tipi cellulari elimina ampiamente la velocità di metilazione osservata.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
Il sangue è una città frenetica di cellule, un miscuglio fluido dove diversi tipi di globuli bianchi pattugliano il corpo, combattendo le infezioni e mantenendo la salute. Con il passare del tempo, man mano che le persone invecchiano, la popolazione di questa città cambia. I numeri di certi tipi cellulari, in particolare quelli che combattono nuove minacce, tendono a diminuire, mentre altri si espandono. Gli scienziati usano da tempo i tag chimici sul DNA, noti come metilazione, per tracciare il processo di invecchiamento e rilevare malattie come il cancro. Questi tag agiscono come un registro della storia di una cellula. Poiché il sangue è facile da prelevare, i ricercatori misurano spesso questi tag nei campioni di sangue per creare un "orologio biologico" o uno strumento di sorveglianza per la salute. L'assunto standard è che se si misura la stessa persona due volte, a distanza di anni, e si osserva la differenza, si annulla l'unicità di quell'individuo. Si ottiene così un segnale puro di cambiamento nel tempo, libero dal rumore derivante dal confronto tra persone diverse.
Tuttavia, un nuovo studio mette in discussione questo assunto evidenziando un difetto nella logica: il "rumore" stesso cambia. Se il mix di globuli bianchi nel corpo di una persona cambia significativamente in un decennio, e quei diversi tipi cellulari trasportano diversi tag chimici, allora la misurazione del cambiamento catturerà quel cambiamento nella popolazione piuttosto che un cambiamento nelle cellule stesse. È come cercare di misurare l'altezza media di una folla scattando una foto, aspettando dieci anni e scattandone un'altra. Se la folla è passata dall'essere composta principalmente da bambini a essere composta principalmente da adulti, l'altezza media aumenterà, ma non perché gli individui siano cresciuti di statura; è perché la composizione del gruppo è cambiata. Questo studio si chiede se l'apparente segnale di invecchiamento nel DNA del sangue sia in realtà solo un riflesso di questo spostamento della popolazione cellulare.
I ricercatori hanno indagato questa questione utilizzando i dati di due grandi gruppi di anziani, uno dalla Danimarca e uno dagli Stati Uniti. Hanno esaminato campioni di sangue prelevati dalle stesse persone per lunghi periodi: dieci anni per il gruppo danese e cinque anni per quello americano. Si sono concentrati su un set specifico di quarantotto posizioni sulla catena del DNA che sono note per cambiare con l'età e che vengono utilizzate per calcolare un "punteggio di carico" (burden score), un numero che rappresenta quanto il pattern di metilazione del DNA di una persona si discosti da uno standard sano. Per prima cosa, hanno calcolato quanto questo punteggio sia cambiato nel tempo senza apportare alcuna correzione. Nel gruppo danese, il punteggio è aumentato significativamente, suggerendo una deriva costante nei marcatori biologici dell'invecchiamento.
Successivamente, i ricercatori hanno applicato un aggiustamento matematico per tenere conto del cambiamento nel mix di globuli bianchi. Hanno stimato quanto le proporzioni di diversi tipi cellulari, come le cellule T e i neutrofili, fossero cambiate per ogni persona tra il primo e il secondo prelievo di sangue. Quando hanno rimosso l'effetto di questi spostamenti cellulari dal punteggio del DNA, il quadro è cambiato drasticamente. Nel gruppo danese, l'apparente velocità di invecchiamento è diminuita di quasi due terzi. Il cambiamento rimanente era così piccolo da non poter più essere distinto dallo zero, il che significa che era statisticamente indistinguibile da una fluttuazione casuale. Nel gruppo americano, il cambiamento iniziale non era statisticamente significativo sin dall'inizio, ma l'aggiustamento ha comunque spiegato una grande parte della variazione nei dati. Lo studio ha scoperto che lo spostamento delle popolazioni cellulari da solo ha spiegato circa il trentasei percento del cambiamento nel gruppo danese e quasi il sessantaquattro percento in quello americano.
I ricercatori hanno anche controllato per assicurarsi che i risultati non fossero causati da errori di laboratorio o dal degrado dei campioni durante la conservazione. Hanno confrontato campioni analizzati su macchine diverse e hanno trovato che l'errore tecnico era troppo piccolo per spiegare i grandi cambiamenti osservati. Hanno anche testato se il DNA si stesse semplicemente muovendo verso una via di mezzo o se stesse seguendo un percorso direzionale specifico. I dati hanno mostato che i cambiamenti non stavano seguendo un percorso coordinato, ma stavano invece andando verso uno stato di maggiore disordine, un modello coerente con la casualità naturale che aumenta con l'invecchiamento delle cellule. Fondamentalmente, lo studio ha escluso l'idea che i risultati fossero un artefatto del tempo di conservazione dei campioni nei congelatori, poiché il modello di cambiamento non corrispondeva a quanto ci si aspetterebbe dal degrado.
La conclusione è che il metodo standard di confrontare il campione di sangue attuale di una persona con il proprio campione passato non rimuove automaticamente l'influenza dei cambiamenti nei tipi cellulari. Poiché il mix di globuli bianchi cambia in una direzione prevedibile con l'avanzare dell'età, questo spostamento viene incorporato nella misurazione del cambiamento del DNA. Lo studio suggerisce che, affinché i test del DNA basati sul sangue misurino accuratamente l'invecchiamento delle singole cellule, essi debbano esplicitamente correggere per la composizione variabile del sangue. Senza questo aggiustamento, una grande parte di ciò che sembra un segnale di invecchiamento biologico è in realtà solo un censimento del cambiamento della popolazione cellulare. I ricercatori sottolineano che questo non prova che non avvenga alcun invecchiamento biologico nelle cellule stesse, ma piuttosto che gli attuali metodi spesso non riescono a separare il segnale dell'invecchiamento cellulare dal rumore degli spostamenti della popolazione cellulare. I risultati implicano che i futi test dovranno riportare risultati che siano stati corretti per questi conteggi cellulari per essere veramente significativi.
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