In silico design and physicochemical characterisation of a dual-action intranasal nanoparticle formulation for Alzheimer’s disease
本研究展示了双效鼻内给药 PLGA 纳米颗粒的 *in silico* 设计与理化性质表征，该颗粒共载了 7,8-二羟基黄酮和 EF24，其展现出优于已获批阿尔茨海默病疗法的靶向结合稳定性及预测的脑部递送能力，从而证明了进一步实验验证的必要性。
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人类大脑是一座堡垒，受到一个高度选择性屏障的保护，该屏障能阻挡大多数外来物质进入，同时允许必需的营养物质通过。这种被称为血脑屏障的防御机制是我们健康的至关重要的防线，但它也为治疗源自大脑本身的疾病带来了巨大的障碍。对于像阿尔茨海默病这样，由于毒性蛋白质积累以及神经细胞间关键通信信号失效而导致的疾病，如何让药物跨越这一屏障长期以来一直是一个主要挑战。目前的治疗方法通常只能暂时缓解症状，但无法阻止潜在的疾病过程，而这一过程涉及一种维持神经元健康的特定生长信号的崩溃，以及一种破坏其内部结构的蛋白质的聚集。研究人员长期以来一直在寻找一种能够直接向大脑输送药物、完全绕过血液循环的方法，其中一个充满前景的途径是利用鼻子，因为它提供了一条通往中枢神经系统的直接神经高速公路。
在最近的一项研究中，一个研究小组探索了一种结合了两种不同策略的新方法，旨在通过单一的微型递送系统来应对阿尔茨海默病。他们针对了两个具体问题：一种被称为 BDNF 的关键生长信号的流失（该信号支持脑细胞的生存），以及一种被称为 tau 的错误折叠蛋白质的堆积（这些蛋白质会在神经元内形成损伤性的缠结）。为了解决这些问题，他们选择了两种小分子：一种旨在模拟生长信号，另一种旨在干扰有毒蛋白质团块。研究小组并没有将这些分子作为简单的液体进行给药，而是将它们包裹在由生物可降解塑料制成的微型球体中，从而创建了一种纳米颗粒制剂。这种设计旨在保护药物在经过鼻腔路径时，并帮助它们滑过大脑的防御。
研究人员首先使用强大的计算机模拟来预测这两个分子与各自目标的结合效果。他们将所选化合物的表现与两种现有的、已获批用于治疗阿尔茨海默病的药物进行了对比。这些数字实验的结果令人瞩目。旨在激活生长信号的分子显示出比现有标准药物更强的预测结合力。同样，旨在破坏有毒蛋白质团块的分子在模拟中也表现出了更优越的结合目标能力。至关重要的是，当研究人员运行模拟这些分子随时间运动的动态模拟时，新候选药物能够牢牢保持其位置，而获批的药物则倾向于从目标处漂离。这表明，这些新化合物不仅在理论上能够结合，而且很可能在执行功能时能保持足够的结合时长。
除了结合强度外，团队还利用预测模型评估了这些分子在体内的安全性和行为。他们发现，这两种化合物很可能是安全的，并且能够跨越进入大脑。研究的一个重点是这些药物将如何被递送。研究人员模拟了如果通过吞咽或通过鼻子给药时分子的旅程。模拟表明，与口服相比，经鼻给药会导致到达大脑的药物量大幅增加。模型显示，鼻-脑路径可以使大脑中的药物浓度比口服提高数百倍，从而有效地绕过通常会阻碍此类治疗的肝脏和血脑屏障。
为了将理论转化为现实，该团队在实验室中物理制备了这种纳米颗粒制剂。他们将两种药物分子与生物可降解塑料混合，并使用涉及水和油的过程来形成微小的球体。他们制作了三个独立的颗粒批次以测试一致性。物理测量显示，这些颗粒的大小非常均匀，平均直径约为 152 纳米。这个尺寸对于鼻腔递送而言是理想的，因为它足够小，可以被鼻腔中的神经吸收，但又足够大，不会被过快清除。颗粒还具有一致的表面电荷，这有助于它们在悬浮液中保持稳定。这些发现证实，这种复杂的结构设计可以可靠地制造，并满足鼻腔递送所需的特定物理要求。
尽管取得了这些令人鼓舞的结果，研究人员仍谨慎地将他们的工作界定为基础性步骤，而非最终的疗法。该研究在很大程度上依赖于计算机预测和对空载或载药颗粒的物理测量，尚未在活体细胞或动物身上测试其生物学效应。作者指出，虽然模拟表明了强大的结合力和高大脑暴露率，但这些都是必须通过生物学实验来证实的预测。他们强调，接下来的必要步骤包括测试这些颗粒是否真的能在真实的生物系统中激活生长信号并阻止蛋白质团块的形成。这项工作构成了一个潜在新疗法的详细蓝图，证明了通过鼻子进行双效递送在物理上是可能的，且在理论上是合理的，但它仍然是一个需要进一步验证才能被视为患者疗法的候选方案。
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