In silico design and physicochemical characterisation of a dual-action intranasal nanoparticle formulation for Alzheimer’s disease

Het menselijk brein is een vesting, beschermd door een zeer selectieve barrière die de meeste vreemde stoffen buiten houdt terwijl essentiële voedingsstoffen wel worden doorgelaten. Deze verdediging, bekend als de bloed-hersenbarrière, is een cruciale lijn van bescherming voor onze gezondheid, maar het vormt ook een enorme hindernis voor het behandelen van ziekten die in het brein zelf ontstaan. Voor aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer, waarbij toxische eiwitten zich ophopen en vitale communicatiesignalen tussen zenuwcellen falen, is het krijgen van medicijnen over deze barrière lang een primaire uitdaging geweest. Huidige behandelingen beheersen de symptomen vaak slechts tijdelijk, maar stoppen het onderliggende ziekteproces niet, dat bestaat uit de afbraak van een specifiek groeisignaal dat neuronen gezond houdt en het samenklonteren van een eiwit dat hun interne structuur verstoort. Onderzoekers zoeken al lang naar een manier om medicijnen direct naar het brein te leveren, waarbij de bloedbaan volledig wordt omzeild, en één veelbelovende weg loopt via de neus, die een directe neurale snelweg naar het centrale zenuwstelsel biedt.

In een recente studie onderzochten een team van onderzoekers een nieuwe strategie om de ziekte van Alzheimer aan te pakken door twee verschillende benaderingen te combineren in één enkel, minuscuul leveringssysteem. Ze richtten zich op twee specifieke problemen: het verlies van een cruciaal groeisignaal genaamd BDNF, dat de overleving van hersencellen ondersteunt, en de opbouw van een verkeerd gevouwen eiwit bekend als tau, dat schadelijke klonten binnen neuronen vormt. Om deze problemen aan te pakken, selecteerden ze twee kleine moleculen: één ontworpen om het groeisignaal na te bootsen en een andere bedoeld om de giftige eiwitophopingen te verstoren. In plaats van deze moleculen als eenvoudige vloeistoffen toe te dienen, verpakte het team ze in microscopisch kleine bolletjes gemaakt van een biologisch afbreekbaar plastic, wat een nanodeeltjesformulering oplevert. Dit ontwerp was bedoeld om de medicijnen te beschermen tijdens hun reis door de neus en om hen te helpen langs de verdedigingsmechanismen van de hersenen te glippen.

De onderzoekers begonnen door krachtige computersimulaties te gebruiken om te voorspellen hoe goed deze twee moleculen zich aan hun doelwitten zouden binden. Ze vergeleken de prestaties van hun gekozen verbindingen met twee bestaande, goedgekeurde medicijnen tegen Alzheimer. De resultaten van deze digitale experimenten waren opmerkelijk. Het molecuul dat ontworpen is om het groeisignaal te activeren, vertoonde een veel sterkere voorspelde hechting aan zijn doelwit dan de huidige standaardmedicijnen. Evenzo demonstreerde het molecuul dat bedoeld is om de giftige eiwitophopingen te verstoren, een superieur vermogen om aan zijn doelwit te binden in de simulaties. Cruciaal was dat toen de onderzoekers dynamische simulaties uitvoerden die de beweging van deze moleculen in de loop van de tijd nabootsten, de nieuwe kandidaten stevig op hun plek bleven zitten, terwijl de goedgekeurde medicijnen de neiging hadden om van hun doelwit weg te drijven. Dit suggereerde dat de nieuwe verbindingen niet alleen theoretisch in staat waren om te binden, maar waarschijnlijk ook lang genoeg betrokken zouden blijven om hun werk te doen.

Naast de bindingssterkte evalueerde het team de veiligheid en het gedrag van deze moleculen binnen het lichaam met behulp van voorspellende modellen. Ze stelden vast dat beide verbindingen waarschijnlijk veilig zijn en in staat zijn om de hersenen binnen te dringen. Een aanzienlijk deel van de studie richtte zich op de wijze waarop de medicijnen zouden worden toegediend. De onderzoekers simuleerden de reis van de moleculen als ze werden ingeslikt versus wanneer ze via de neus werden toegediend. De simulaties gaven aan dat toediening via de neus zou resulteren in een enorme toename van de hoeveelheid medicijn die de hersenen bereikt in vergelijking met orale toediening. De modellen suggereerden dat de neus-naar-breinroute de concentratie van het medicijn in de hersenen met honderden keren zou kunnen verhogen, waardoor de lever en de bloed-hersenbarrière die dergelijke behandelingen gewoonlijk blokkeren, effectief worden omzeild.

Om van theorie naar de werkelijkheid te gaan, creëerde het team de nanodeeltjesformulering fysiek in een laboratorium. Ze mengden de twee medicijnmoleculen met het biologisch afbreekbare plastic en gebruikten een proces met water en olie om minuscule bolletjes te vormen. Ze produceerden drie afzonderlijke batches van deze deeltjes om de consistentie te testen. De fysieke metingen toonden aan dat de deeltjes opmerkelijk uniform van grootte waren, met een gemiddelde diameter van ongeveer 152 nanometer. Deze grootte is ideaal voor toediening via de neus, omdat het klein genoeg is om te worden geabsorbeerd door de zenuwen in de neus, maar groot genoeg om niet te snel te worden afgevoerd. De deeltjes hadden ook een consistente oppervlakte-lading, wat hels bijdraagt aan de stabiliteit in suspensie. Deze bevindingen bevestigden dat het complexe ontwerp betrouwbaar geproduceerd kon worden en voldeed aan de specifieke fysieke vereisten die nodig zijn voor toediening via de neus.

Ondanks deze veelbelovende resultaten waren de onderzoekers voorzichtig om hun werk te presenteren als een fundamentele stap in plaats van een definitief geneesmiddel. De studie leunde zwaar op computervoorspellingen en fysieke metingen van de lege of met medicijnen beladen deeltjes, zonder dat de biologische effecten op levende cellen of dieren nog waren getest. De auteurs merkten op dat hoewel de simulaties duiden op sterke binding en een hoge blootstelling aan de hersenen, dit voorspellingen zijn die bevestigd moeten worden door biologische experimenten. Ze benadrukten dat de volgende noodzakelijke stappen inhouden om te testen of deze deeltjes daadwerkelijk de groeisignalen kunnen activeren en het klonteren van eiwitten kunnen stoppen in echte biologische systemen. Het werk staat als een gedetailleerd blauwdruk voor een potentiële nieuwe behandeling, die aantoont dat een tweeledige aanpak via de neus fysiek mogelijk en theoretisch onderbouwd is, maar het blijft een kandidaat die verdere validatie vereist voordat het als een therapie voor patiënten kan worden beschouwd.