In silico design and physicochemical characterisation of a dual-action intranasal nanoparticle formulation for Alzheimer’s disease

El cerebro humano es una fortaleza, protegida por una barrera altamente selectiva que mantiene fuera la mayoría de las sustancias extrañas mientras permite el paso de nutrientes esenciales. Esta defensa, conocida como la barrera hematoencefálica, es una línea de protección crítica para nuestra salud, pero también representa un obstáculo formidable para tratar enfermedades que se originan dentro del cerebro mismo. Para condiciones como la enfermedad de Alzheimer, donde se acumulan proteínas tóxicas y fallan las señales de comunicación vitales entre las células nerviosas, lograr que la medicina cruce esta barrera ha sido durante mucho tiempo un desafío primordial. Los tratamientos actuales a menudo controlan los síntomas temporalmente, pero no detienen el proceso de la enfermedad subyacente, el cual implica la degradación de una señal de crecimiento específica que mantiene sanas a las neuronas y la agrupación de una proteína que altera su estructura interna. Los investigadores han buscado durante mucho tiempo una forma de entregar fármacos directamente al cerebro, evitando el torrente sanguíneo por completo, y una vía prometedora involucra la nariz, que ofrece una autopista neural directa hacia el sistema nervioso central.

En un estudio reciente, un equipo de investigadores exploró una nueva estrategia para abordar la enfermedad de Alzheimer combinando dos enfoques distintos en un único y diminuto sistema de entrega. Se centraron en dos problemas específicos: la pérdida de una señal de crecimiento crucial llamada BDNF, que sostiene la supervivencia de las células cerebrales, y la acumulación de una proteína mal plegada conocida como tau, que forma ovillos dañinos dentro de las neuronas. Para abordar estos problemas, seleccionaron dos moléculas pequeñas: una diseñada para imitar la señal de crecimiento y otra destinada a interferir con los cúmulos de proteínas tóxicas. En lugar de administrar estas moléculas como simples líquidos, el equipo las envolvió dentro de esferas microscópicas hechas de un plástico biodegradable, creando una formulación de nanopartículas. Este diseño tenía como objetivo proteger los fármacos mientras viajaban a través de la nariz y ayudar a que se deslizaran más allá de las defensas del cerebro.

Los investigadores comenzaron utilizando potentes simulaciones por computadora para predecir qué tan bien se unirían estas dos moléculas a sus objetivos. Compararon el rendimiento de sus compuestos elegidos contra dos medicamentos existentes y aprobados para el Alzheimer. Los resultados de estos experimentos digitales fueron impactantes. La molécula diseñada para activar la señal de crecimiento mostró una unión predicha mucho más fuerte a su objetivo que los fármacos estándar actuales. Del mismo modo, la molécula destinada a romper los cúmulos de proteínas tóxicas también demostró una capacidad superior para unirse a su objetivo en las simulaciones. Crucialmente, cuando los investigadores ejecutaron simulaciones dinámicas que imitaban el movimiento de estas moléculas a lo largo del tiempo, los nuevos candidatos mantuvieron sus posiciones firmemente, mientras que los fármacos aprobados tendían a alejarse de sus objetivos. Esto sugirió que los nuevos compuestos no solo eran teóricamente capaces de unirse, sino que era probable que permanecieran vinculados el tiempo suficiente para realizar su función.

Más allá de la fuerza de unión, el equipo evaluó la seguridad y el comportamiento de estas moléculas dentro del cuerpo utilizando modelos predictivos. Encontraron que ambos compuestos eran probablemente seguros y capaces de cruzar hacia el cerebro. Una parte significativa del estudio se centró en cómo se entregarían los fármacos. Los investigadores simularon el viaje de las moléculas si fueran ingeridas versus si fueran administradas a través de la nariz. Las simulaciones indicaron que la administración nasal resultaría en un aumento masivo de la cantidad de fármaco que llega al cerebro en comparación con la administración oral. Los modelos sugirieron que la ruta de la nariz al cerebro podría aumentar la concentración del fármaco en el cerebro cientos de veces, evitando eficazmente el hígado y la barrera hematoencefálica que usualmente bloquean tales tratamientos.

Para pasar de la teoría a la realidad, el equipo creó físicamente la formulación de nanopartículas en un laboratorio. Mezclaron las dos moléculas de fármaco con el plástico biodegradable y utilizaron un proceso que involucra agua y aceite para formar diminutas esferas. Produjeron tres lotes separados de estas partículas para probar la consistencia. Las mediciones físicas mostraron que las partículas eran notablemente uniformes en tamaño, con un diámetro promedio de aproximadamente 152 nanómetros. Este tamaño es ideal para la administración nasal, ya que es lo suficientemente pequeño como para ser absorbido por los nervios de la nariz, pero lo suficientemente grande como para no ser eliminado demasiado rápido. Las partículas también tenían una carga superficial constante, lo que ayuda a mantenerlas estables en suspensión. Estos hallazgos confirmaron que el complejo diseño podía fabricarse de manera confiable y cumplía con los requisitos físicos específicos necesarios para la administración nasal.

A pesar de estos resultados prometedores, los investigadores fueron cuidadosos al presentar su trabajo como un paso fundacional en lugar de una cura final. El estudio dependió fuertemente de las predicciones por computadora y las mediciones físicas de las partículas vacías o cargadas con fármacos, sin haber probado aún los efectos biológicos en células vivas o animales. Los autores señalaron que, aunque las simulaciones sugerían una unión fuerte y una alta exposición cerebral, estas son predicciones que deben ser confirmadas mediante experimentos biológicos. Enfatizaron que los próximos pasos necesarios implican probar si estas partículas pueden realmente activar las señales de crecimiento y detener la agrupación de proteínas en sistemas biológicos reales. El trabajo se erige como un plano detallado para un posible nuevo tratamiento, demostrando que un enfoque de acción dual entregado a través de la nariz es físicamente posible y teóricamente sólido, pero sigue siendo un candidato que requiere mayor validación antes de poder ser considerado una terapia para los pacientes.