Chronic occupational exposure: risk of multiple primary malignancies in nuclear workers

技术摘要：核工业从业人员慢性职业暴露与多原发恶性肿瘤风险

问题陈述
全球范围内多原发恶性肿瘤（multiple PM）的发病率正在上升，这部分是由于癌症生存率的提高所驱动的。虽然急性辐射暴露（如原子弹爆炸幸存者）已被证实与多原发肿瘤风险增加有关，但慢性职业辐射暴露对多原发肿瘤发病率的具体影响仍不明确。在理解外部伽马射线暴露与内照射阿尔法辐射（特别是通过摄入钚导致的内照射）如何共同影响多原发肿瘤的发展方面，仍存在显著的研究空白。此外，方法学上的挑战——例如如何区分真正的多原发肿瘤与转移瘤，以及如何处理非均匀的内剂量分布——限制了以往对核工业从业人员队列的流行病学评估。

研究方法
这项回顾性队列研究分析了 1948 年至 1982 年间在反应堆、放射化学及钚生产厂工作的俄罗斯马亚克生产联合体（Mayak Production Association, PA）的 22,377 名工人。该队列的随访时间从入职之日起，直至诊断出原发性恶性肿瘤、死亡、失访或 2023 年 12 月 31 日止。

• 病例定义： 本研究重点关注 385 名具有形态学验证的多原发恶性肿瘤患者。病例定义极其严格，即必须是经组织学或仪器检查证实的拓扑学上独立的肿瘤，并排除了转移瘤。在 6 个月内诊断出的肿瘤被归类为同步性肿瘤；间隔超过 6 个月的则归类为异时性肿瘤。
• 剂量学： 研究采用了“马亚克工人剂量系统 – 2013”（MWDS-2013）。由于摄入钚的分布不均，风险分析按器官系统进行了分层：
  • 主要钚沉积器官（肺、肝、骨）： 肺吸收剂量同时用于衡量外部伽马辐射和内部阿尔法辐射暴露。
  • 其他实体器官： 结肠吸收剂量被用作外部伽马辐射暴露的代理指标。
• 统计分析： 使用泊松回归（EPICURE 软件）估算每单位剂量的超额相对风险（ERR/Gy）。分析采用线性剂量-反应模型 ($\lambda = \lambda_0 \times (1 + \beta_1 D)$)，并对性别、达到年龄、日历时期以及非辐射因素（吸烟、饮酒）进行了调整。研究分析了以下风险：
  1. 单原发恶性肿瘤。
  2. 第一例多原发恶性肿瘤（同步性或第一例异时性）。
  3. 第二例异时性多原发恶性肿瘤。

主要结果

• 主要钚沉积器官中的多原发恶性肿瘤：

  • 第一例多原发恶性肿瘤： 研究发现与外部伽马射线（ERR/Gy = 1.37; 95% CI: 0.25–5.23）和内部阿尔法辐射（ERR/Gy = 3.37; 95% CI: 1.07–9.26）均存在统计学显著的相关性。这些关联在针对吸烟、饮酒和就业期进行调整后依然显著。
  • 第二例多原发恶性肿瘤： 在基础模型中，风险仅与内部阿尔法辐射显著相关（ERR/Gy = 6.07; 95% CI: 1.25–33.98）。然而，当加入针对吸烟状态、两次诊断之间的时间间隔以及首次诊断时的年龄等额外调整变量后，该关联变得不再具有统计学显著性。未发现与外部伽马射线相关的显著性。

• 其他实体器官中的多原发恶性肿瘤：

  • 第一例多原发恶性肿瘤： 观察到与外部伽马射线剂量存在显著的线性相关性（ERR/Gy = 0.52; 95% CI: 0.14–1.12）。未检测到内部阿尔法辐射的影响。
  • 第二例多原发恶性肿瘤： 在基础模型中，未发现与外部伽马射线有统计学显著的相关性。仅在特定亚组（如现吸烟者、间隔时间为 6 个月至 5 年）或排除内部阿尔法剂量调整的情况下，才出现了与伽马射线的显著相关性。

• 单原发恶性肿瘤：

  • 钚沉积器官中的单原发恶性肿瘤与内部阿尔法辐射表现出强相关性（ERR/Gy = 4.77）。
  • 其他器官中的单原发恶性肿瘤与外部伽马射线表现出显著相关性（ERR/Gy = 0.18）。

意义与主张
作者声称，本研究提供了证据，表明多原发恶性肿瘤的发病率与慢性职业暴露（包括外部伽马射线和来自摄入钚的内部阿尔法辐射）有关。

• 风险因素的区分： 研究强调了一种独特的模式：内部阿尔法辐射是导致钚沉积器官多原发恶性肿瘤的主要驱动因素（即使在基础模型中的第二例多原发肿瘤中也是如此），而外部伽马射线则更多地与第一例多原发肿瘤以及其他实体器官的 PM 相关。
• 时间动态特征： 沉积器官中阿尔法辐射风险的持续性归因于长寿命钚导致的持续性内照射，而外部伽马辐射暴露在结束就业后便停止了。
• 方法学的严谨性： 研究强调了通过形态学验证以排除转移瘤的重要性，以及根据器官特异性钚沉积来分离剂量度量指标以准确评估风险的必要性。

局限性
作者指出存在若干局限性：包括多原发恶性肿瘤病例数相对较少（降低了统计效能）、部分队列的内部阿尔法暴露数据不完整，以及伽马辐射与阿尔法辐射之间生物学效应的异质性。因此，作者建议在解释不同肿瘤部位的综合风险估计时应保持谨慎。