Chronic occupational exposure: risk of multiple primary malignancies in nuclear workers

Résumé technique : Exposition professionnelle chronique et risque de tumeurs malignes primaires multiples chez les travailleurs du nucléaire

Énoncé du problème
L'incidence des tumeurs malignes primaires multiples (plusieurs PM) est en augmentation mondiale, en partie sous l'effet de l'amélioration des taux de survie au cancer. Bien que l'exposition aiguë aux radiations (par exemple, les survivants de la bombe atomique) ait été liée à un risque accru de PM multiples, les effets spécifiques de l'exposition chronique aux rayonnements est influence sur l'incidence des PM multiples restent mal compris. Un écart important subsiste dans la compréhension de la manière dont l'exposition chronique aux rayons gamma externes et aux rayonnements alpha internes (spécifiquement du plutonium incorporé) influence le développement de tumeurs primaires multiples. De plus, des défis méthodologiques, tels que la distinction entre les véritables tumeurs primaires multiples et les métastases, ainsi que la prise en compte de la distribution non uniforme de la dose interne, ont limité les évaluations épidémiologiques antérieures dans les cohortes de travailleurs du nucléaire.

Méthodologie
Cette étude de cohorte rétrospective a analysé 22 377 travailleurs de l'Association de Production Mayak (PA) en Russie, employés entre 1948 et 1982 dans des usines de réacteurs, de chimie radiologique et de production de plutonium. La cohorte a été suivie de la date d'embauche jusqu'au diagnostic d'une malignité primaire, au décès, à la perte de suivi ou au 31 décembre 2023.

• Définition des cas : L'étude s'est concentrée sur 385 travailleurs présentant des tumeurs malignes primaires multiples morphologiquement vérifiées. Les cas ont été strictement définis comme des tumeurs topographiquement distinctes, vérifiées par histologie ou examen instrumental, excluant les métastases. Les tumeurs diagnostiquées dans un intervalle de 6 mois ont été classées comme synchrones ; celles séparées par plus de 6 mois ont été classées comme métachrones.
• Dosimétrie : L'étude a utilisé le « Système dosimétrique des travailleurs de Mayak – 2013 » (MWDS-2013). En raison de la distribution non uniforme du plutonium incorporé, les analyses de risque ont été stratifiées par système d'organes :
  • Organes de dépôt principal du plutonium (poumons, foie, os) : Les doses absorbées pulmonaires ont été utilisées pour l'exposition externe aux rayons gamma et l'exposition interne aux alpha.
  • Autres organes solides : Les doses absorbées du côlon ont été utilisées comme indicateur de l'exposition aux rayons gamma externes.
• Analyse statistique : L'excès de risque relatif par unité de dose (ERR/Gy) a été estimé par régression de Poisson (logiciel EPICURE). L'analyse a employé un modèle de réponse dose-linéaire ($\lambda = \lambda_0 \times (1 + \beta_1 D)$), ajusté selon le sexe, l'âge atteint, la période calendaire et les facteurs non liés aux radiations (tabagisme, alcool). L'étude a analysé les risques pour :
  1. Les tumeurs malignes primaires uniques.
  2. La première tumeur maligne primaire multiple (synchrone ou première métachrone).
  3. La seconde tumeur maligne primaire métachrone multiple.

Résultats clés

• PM multiples dans les organes de dépôt principal du plutonium :

  • Première PM multiple : Une association statistiquement significative a été trouvée avec les rayons gamma externes (ERR/Gy = 1,37 ; IC 95 % : 0,25–5,23) et le rayonnement alpha interne (ERR/Gy = 3,37 ; IC 95 % : 1,07–9,26). Ces associations sont restées significatives après ajustement pour le tabagisme, l'alcool et la période d'emploi.
  • Seconde PM multiple : Dans le modèle de base, le risque était significativement associé uniquement au rayonnement alpha interne (ERR/Gy = 6,07 ; IC 95 % : 1,25–33,98). Cependant, cette association est devenue statistiquement non significative lorsque des ajustements supplémentaires ont été ajoutés pour le statut tabagique, les intervalles entre les diagnostics et l'âge au moment du premier diagnostic. Aucune association significative n'a été trouvée avec les rayons gamma externes.

• PM multiples dans d'autres organes solides :

  • Première PM multiple : Une association linéaire significative a été observée avec les doses de rayons gamma externes (ERR/Gy = 0,52 ; IC 95 % : 0,14–1,12). Aucun effet du rayonnement alpha interne n'a été détecté.
  • Seconde PM multiple : Aucune association statistiquement significative n'a été trouvée avec les rayons gamma externes dans le modèle de base. Une association significative avec les rayons gamma est apparue uniquement dans des sous-groupes spécifiques (par exemple, fumeurs actuels, intervalles de 6 mois à 5 ans) ou lorsque les ajustements de dose alpha interne ont été exclus.

• Tumeurs malignes primaires uniques :

  • Les PM uniques dans les organes de dépôt du plutonium ont montré une forte association avec le rayonnement alpha interne (ERR/Gy = 4,77).
  • Les PM uniques dans d'autres organes ont montré une association significative avec les rayons gamma externes (ERR/Gy = 0,18).

Signification et affirmations
Les auteurs affirment que cette étude fournit des preuves liant l'incidence des tumeurs malignes primaires multiples à l'exposition professionnelle chronique aux rayons gamma externes et au rayonnement alpha interne provenant du plutonium incorporé.

• Différenciation des facteurs de risque : L'étude souligne un profil distinct où le rayonnement alpha interne est un moteur primaire pour les PM multiples dans les organes où le plutonium s'accumule (même pour la seconde tumeur dans le modèle de base), tandis que les rayons gamma externes sont plus fortement associés à la première PM multiple et aux PM dans d'autres organes solides.
• Dynamiques temporelles : La persistance du risque lié aux rayonnements alpha pour la seconde PM multiple dans les organes de dépôt est attribuée à la nature continue de l'exposition interne due au plutonium à longue durée de vie, alors que l'exposition aux rayons gamma externes a cessé à la fin de l'emploi.
• Rigueur méthodologique : L'étude souligne l'importance de la vérification morphologique pour exclure les métastases et la nécessité de séparer les mesures de dose basées sur la déposition organique spécifique du plutonium afin d'évaluer précisément le risque.

Limites
Les auteurs notent plusieurs limites (le nombre relativement faible de cas de PM multiples réduisant la puissance statistique, les données incomplètes sur l'exposition alpha interne pour une partie de la cohorte, et l'hétérogénéité de l'efficacité biologique entre les rayonnements gamma et alpha). Par conséquent, ils conseillent la prudence dans l'interprétation des estimations de risques combinés entre les différents sites tumoraux.