Actionable genomic landscape remains stable across serial circulating tumor DNA analyses in advanced breast cancer
在晚期乳腺癌中，对于初始结果无贡献的样本，重复进行全面的 ctDNA 谱分析具有极高的价值，但在首次检测取得成功后，其产生的新的可靶向目标有限，这表明对于已有贡献性结果的患者，针对 ESR1 进行监测是一种更高效的策略。
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在对抗晚期乳腺癌的战斗中，医生们越来越多地转向一种被称为“液体活检”的工具。他们不再通过切开身体来移除肿瘤组织，而是抽取一小瓶血液。在那血液中，漂浮着由癌细胞脱落的微小 DNA 片段，它们就像是疾病的分子签名。通过解读这段遗传密码，医生可以识别出肿瘤的特定弱点，从而针对这些弱点使用新药。这种方法已成为指导治疗的标准方式，特别是对于癌症已经扩散的患者。然而，随着疾病的演变和患者进入不同的治疗阶段，一个实际的问题出现了：如果医生已经读取过一次癌症的遗传密码，是否有必要一次又一次地重复读取？肿瘤的遗传构成变化是否如此之快，以至于新鲜的测试会揭示全新的靶点？还是说，初始的读取结果在一段时间内依然可靠？
法国古斯塔夫·鲁西（Gustante Roussy）癌症中心的研究人员通过查看 152 名晚期乳腺癌患者的记录，试图回答这个问题。这些患者在治疗过程中至少接受了两次全面的血液样本遗传检测。研究团队想要了解，重复进行这些一次性扫描数百个基因的广泛检测，是否会发现第一次检测时遗漏的新的可操作靶点，或者癌症的遗传图景是否在很大程度上保持不变。他们还想了解，当第一次检测未能发现任何癌症 DNA 时会发生什么情况，以及第二次尝试是否值得。
研究首先根据患者第一次血液检测的结果对患者进行了分类。在 152 名患者中，有 87 名患者的第一次检测是成功的，这意味着检测到了足够的肿瘤 DNA 以提供清晰的遗传图谱。在剩下的 65 名患者中，第一次检测结果为空白，即未检测到可探测的肿瘤 DNA。对于这 65 名患者，研究人员观察了他们在稍后再次进行检测时的情况。结果令人鼓舞：近 71% 的患者（即 65 人中的 46 人）最终在随后的血液抽样中检测呈阳性。这表明，初次检测结果为阴性并不意味着癌症缺乏遗传靶点；这通常只是意味着在那个特定的时刻，肿瘤释放到血液中的 DNA 不足。研究人员指出，癌症仅扩散到骨骼的患者更有可能出现这种持续的阴性结果，这可能是因为与肝脏等器官的肿瘤相比，骨骼肿瘤释放 DNA 进入血液循环的可能性较低。
对于那些检测成功的患者，研究人员将第一次成功的血液检测与下一次成功的检测所得到的遗传图谱进行了对比。他们发现，癌症的遗传图景表现得异常稳定。驱动癌症的特定基因在两次检测之间并没有发生显著变化。当他们观察可以被药物靶向的基因时，第一次检测与第二次检测的结果具有极高的一致性。在第二次检测中出现的新遗传变化非常罕见。事实上，在进行过两次成功检测的患者中，只有极小部分人出现了第一次检测中不存在的新的可操作遗传变化。大多数出现的新变化要么非常细微，仅存在于极小比例的癌细胞中，要么与肿瘤本身无关，而是源于正常的血细胞变化。
这种稳定性有一个显著的例外，即名为 ESR1 的特定基因。在少数患者中，该基因的突变在疾病发展的后期阶段出现了。已知这种突变有助于癌症产生对某些激素疗法的耐药性，其出现是更换疗法的常见原因。然而，除了这个特定的案例外，在第二次全面检测中寻找新靶点的过程很少能带来新的信息。研究人员计算得出，当患者根据其遗传图谱匹配临床试验或新疗法时，少于五分之一的匹配来自于复检。绝大多数的治疗机会都是在第一次成功的检测中被识别出来的。
这些发现为医生如何使用液体活检提供了一条清晰的路径。如果第一次检测未能发现癌症 DNA，那么稍后重复检测是非常有价值的，因为复检往往能在第一次失败的地方取得成功。然而，如果第一次检测是成功的并提供了完整的遗传图谱，那么再次进行同样广泛且昂贵的检测不太可能改变治疗方案。研究人员建议，与其重复进行全扫描，医生应该专注于针对性的监测，例如在患者接受激素疗法期间监测 ESR1 突变。这种方法可以让医生捕捉到那些真正重要的变化，而不必让患者承受不必要的检测。这项研究的结论是，肿瘤的初始遗传读取是一张持久的地图，虽然地形可能会在边缘发生轻微偏移，但主要的地标依然稳固，能够有效地引导治疗决策。
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