Comparative ocular and systemic pharmacokinetics of lifitegrast delivered by an eye drop and chamber- and surface-loaded contact lenses in rabbits

技术摘要：比较滴眼液与隐形眼镜递送利非格拉斯特（Lifitegrast）的眼部及全身药代动力学

问题陈述
滴眼液等眼科药物的局部给药受限于快速的前角膜清除、有限的泪膜容量以及角膜屏障的选择性通透性。这些因素导致了较低的眼部生物利用度和不一致的靶组织药物暴露。虽然载药隐形眼镜已被提议作为延长药物驻留时间并提供持续释放的一种策略，但证明通过镜片递送能比传统滴眼液增加实际角膜及相关组织内利非格拉斯特浓度的直接证据仍然有限。以往的研究通常依赖于间接指标（如泪液浓度或体外释放曲线），而非直接的组织定量分析。

研究方法
本研究采用兔模型，比较了三种不同途径递送利非格拉斯特的药代动力学特征：标准滴眼液（0.4 mg/眼）、腔室载药隐形眼镜（0.4 mg/眼）以及表面载药隐形眼镜（1.25 mg/眼）。

• 制剂： 腔室载药镜片利用了具有径向释放结构的内部环状药物腔室；表面载药镜片则是在镜片表面直接涂抹含有羟丙基甲基纤维素（HPMC）的高浓度溶液。
• 安全性评估： 使用重建的人类角膜样上皮模型（MCTT HCE™）对眼刺激性进行评估，将药物溶液及镜片组分分类为无刺激性。
• 药代动力学采样： 新西兰白兔接受治疗后，通过液相色谱-质谱联用技术（LC-MS/MS）在多个时间点定量测定血浆、角膜、结膜、巩膜及房水的利非格拉斯特浓度。镜片的药物释放特性通过体内外实验进行表征。
• 建模： 开发了群体药代动力学（PopPK）模型，将镜片释放与角膜浓度联系起来。该模型整合了两种镜片配置的不同输入路径（腔室载药镜片使用 Weibull 函数；表面载药镜片使用爆发释放加双向分配模型），并估算了参数，如前角膜消除速率（$k_{el,pc}$）和角膜吸收速率（$k_a$）。
• 转化缩放： 采用初步的种间缩放方法，基于兔与人类之间角膜面积和体积的差异，预测人类的角膜暴露量。

关键结果

• 安全性： 在人类角膜模型中，包括浓度高达 100 mg/mL 的利非格拉斯特本身及镜片载药液在内的所有测试物质均被归类为无刺激性。
• 全身暴露： 与滴眼液相比，两种镜片制剂均显著增加了全身暴露量。绝对生物利用度从滴眼液的 5.30% 增加到腔室载药镜片的 27.80% 和表面载药镜片的 25.70%。
• 眼部组织暴露：
  • 腔室载药镜片： 与滴眼液（0–8 h）相比，其剂量归一化角膜曲线下面积（AUC, 0–12 h）增加了 3 倍。角膜浓度曲线呈现逐渐上升趋势，反映了镜片的持续释放特性。
  • 表面载药镜片： 产生了剧烈的眼部暴露增加，其剂量归一化角膜 AUC 比滴眼液增加了 111 倍，房水 AUC 增加了 321 倍。该制剂表现出高初始爆发释放（0.25 h 时释放 60%）。
• 药代动力学模型见解：
  • PopPK 模型显示，佩戴镜片使表观前角膜消除速率常数（$k_{el,pc}$）从滴眼液的 4.64 $h^{-1}$ 降至镜片组的 2.19 $h^{-1}$，表明药物在镜片后方的泪膜中停留时间延长。
  • 对于腔室载药镜片，表观角膜消除速率（$k_{el,cornea}$）降低了 66%；而对于表面载药镜片，该速率有所增加，这可能是由于高浓度梯度驱动了反向扩散。
  • 表面载药镜片的角膜吸收速率常数（$k_{a,SLL} = 0.36 h^{-1}$）显著高于滴眼液和腔室载药镜片（$k_a = 2.10 \times 10^{-3} h^{-1}$）。
• 人类预测： 模拟表明，每日一次的腔室载药镜片方案（0.33 mg/眼）可在人体内实现与每日两次滴眼液方案（0.4 mg/眼）相当的角膜暴露量（AUC）。

意义与主张
作者声称，本研究提供了直接证据，证明接触镜递送可以显著增加利非格拉斯特在眼部组织的暴露量，其效果优于传统的滴眼液。主要贡献在于实现了特定眼部组织的药物浓度定量，超越了间接的泪液水平测量。研究表明，不同的镜片加载配置会改变利非格拉斯特的药代动力学特征：表面载药镜片提供最高的组织暴露量，而腔室载药镜片则提供减少前角膜消除的持续释放模式。

本文认为，这些发现为克服滴眼液（如快速清除和给药剂量不稳）的药代动力学局限性提供了一种潜在策略。然而，作者在临床转化方面保持了谨慎态度。他们明确指出，这些发现源于兔子的概念验证研究，并不代表已建立临床镜片产品的安全性或性能。研究承认，增加的全身暴露量需要进一步评估，且未对高浓度制剂长期佩戴镜片的安全性进行全面评估。向人类转化的种间缩放属于初步性质，并指出直接验证人类眼部组织浓度具有内在局限性。