A conserved pan-cancer transcriptional signature identifies human M-MDSCs and reveals a REL/NFKB1⁺ rMos immunosuppressive population
本研究建立了一个保守的五基因转录特征，用以可靠地识别多种癌症中的人类单核细胞系髓系来源抑制细胞（M-MDSCs），揭示了一个由 NF-κB 调控的、以 SPP1 表达为特征的独特 REL/NFKB1⁺ rMos 子集，该子集与免疫抑制及患者预后不良相关。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
癌症不仅仅是异常细胞大量增殖的疾病，它也是身体自身的防御系统被诱骗进入沉默状态的故事。在肿瘤内部，一类被称为髓系衍生抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells）的特殊免疫细胞群充当了癌症的盾牌。这些细胞，特别是被称为单核细胞系髓系衍生抑制细胞的一种类型，擅长关闭那些原本会猎杀并摧毁肿瘤的T细胞。几十年来，科学家们一直难以在人类患者体内发现这些细胞。它们就像变色龙一样，穿着与其他健康免疫细胞相同的伪装，使得通过标准检测手段几乎无法识别它们。由于缺乏可靠的识别方法，研究人员无法充分理解它们是如何帮助癌症生长以及如何阻止它们的。
一支研究团队现在发现了一种追踪这些难以捉摸的细胞跨越多种不同类型癌症的新方法。通过结合计算机对遗传数据的分析与对人类组织样本的仔细检查，他们发现了一组特定的五个遗传标记，这组标记构成了这些抑制细胞的独特指纹。这一发现使科学家能够以更高的精确度在乳腺癌、肺癌、结直肠癌及其他癌症中找到这些细胞。更重要的是，研究揭示了这些细胞中隐藏的一个特别危险的亚群。研究人员将这些细胞称为“rMos”，它们由涉及两个蛋白质（REL和NFKB1）的特定内部开关驱动，并产生高水平的名为SPP1的物质，这种物质有助于肿瘤扩散并产生耐药性。
这一发现之旅始于一个简单但困难的问题：当针头看起来和干草完全一样时，你如何从干草堆中找到那根针？研究人员首先从乳腺癌患者的遗传数据入手。他们将疑似抑制细胞中活跃的基因与正常免疫细胞中的基因进行对比，以观察是什么让这些抑制细胞变得独特。这种基于计算机的搜索指向了五个特定的基因：VCAN、APOBEC3A、CD300E、EREG和FCN1。为了确保这些基因不仅仅是乳腺癌中的偶然现象，团队在包括肺癌、结直肠癌和肾癌在内的六种不同类型的人类癌症组织样本中进行了测试。通过一种允许在单个载玻片上观察多种颜色的技术，他们证实了这些由五个基因产生的蛋白质确实存在于显微镜下看起来像抑制细胞的细胞中。这证实了该遗传特征在广泛的人类肿瘤中都是通用的，为寻找这些细胞提供了一张可靠的地图。
一旦团队能够可靠地识别这些抑制细胞，他们就开始进一步观察，以查看这组细胞中是否隐藏着不同的类型。他们利用高分辨率的遗传图谱技术，将这些细胞群体分解成更小、更清晰的群体。在此过程中，他们发现了一个特定的细胞子集，其特征与此前仅在小鼠身上观察到的剖面相吻合。这些被研究人员命名为rMos的细胞，其定义在于存在一种名为CCR2的蛋白质以及c-Rel蛋白的活性。研究表明，人类肿瘤中的这些rMos与小鼠中的rMos一样存在，出现在结直肠癌、肺癌和黑色素瘤的样本中。研究人员还发现，在人类的rMos中，c-Rel蛋白与另一种名为NFKB1的蛋白质紧密协作，这表明它们组队控制着细胞的行为。
最显著的发现出现在研究人员聚焦于肺腺癌（一种常见的肺癌类型）时。他们对比了健康肺组织中的rMos与肿瘤内部的rMos，发现了剧烈的变化。肿瘤相关的rMos完全重构了它们的遗传指令。它们停止产生某些正常信号，转而开始大量产生SPP1——一种已知能帮助肿瘤生长、扩散到身体其他部位并阻断免疫系统的蛋白质。研究人员查阅了大型患者记录数据库，发现了一个明确的联系：肿瘤中SPP1水平较高的患者，其生存时间往往较短。这表明，这些具有高SPP1输出的特定rMos，很可能是导致某些肺癌如此具有侵略性且难以治疗的主要原因。
这项工作并不声称已经解决了癌症问题，但它为理解癌症提供了一个强大的新工具。研究人员建立了一个可以在人类中识别这些抑制细胞的分子框架，而这在以前是非常困难的。他们还强调了一个特定的、危险的细胞亚群，该亚群使用独特的遗传开关并产生一种有害的蛋白质。虽然这项研究证实了这些细胞的存在及其遗传特征，但这些细胞如何抑制免疫系统以及如何针对它们进行治疗的具体机制仍需在实验室中进行测试。然而，通过为这些细胞命名并定义其遗传特征，这项研究为科学家设计新的疗法提供了一条清晰的路径，这些疗法有望关闭这些抑制细胞，让身体的自然防御再次与癌症作战。
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