A conserved pan-cancer transcriptional signature identifies human M-MDSCs and reveals a REL/NFKB1⁺ rMos immunosuppressive population
Deze studie vestigt een geconserveerde vijf-genen transcriptionele signatuur om menselijke monocytaire myeloïde afgeleide suppressorcellen (M-MDSC's) betrouwbaar te identificeren in meerdere kankers, waarbij een onderscheidende, door NF-κB gereguleerde REL/NFKB1⁺ rMos-subset wordt onthuld die wordt gekenmerkt door SPP1-expressie en correleert met immuunsuppressie en slechte patiëntoverleving.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van een preprint die niet peer-reviewed is. Dit is geen medisch advies. Neem geen gezondheidsbeslissingen op basis van deze inhoud. Lees de volledige disclaimer
Kanker is niet alleen een ziekte van ongecontroleerde cellen die zich vermenigvuldigen; het is ook een verhaal over hoe het eigen verdedigingsmechanisme van een lichaam wordt misleid tot stilte. Binnen tumoren fungeert een speciale groep immuuncellen, genaamd myeloïde afgeleide suppressorcellen, als een schild voor de kanker. Deze cellen, met name een type dat bekend staat als monocytaire myeloïde afgeleide suppressorcellen, zijn experts in het uitschakelen van de T-cellen die normaal gesproken de tumor zouden opsporen en vernietigen. Decennialang hebben wetenschappers gestreden om deze cellen in menselijke patiënten te vinden. Ze zijn als kameleonachtige wezens die dezelfde camouflage dragen als andere gezonde immuuncellen, waardoor ze met standaardtests bijna onmogelijk te detecteren zijn. Zonder een betrouwbare manier om hen te identificeren, kunnen onderzoekers niet volledig begrijpen hoe zij de groei van kanker ondersteunen of hoe ze gestopt kunnen worden.
Een team van onderzoekers heeft nu een nieuwe manier gevonden om deze ongrijpbare cellen in veel verschillende soorten kanker te volgen. Door computeranalyse van genetische gegevens te combineren met zorgvuldig onderzoek van menselijke weefselmonsters, ontdekten zij een specifieke set van vijf genetische markers die fungeren als een unieke vingerafdruk voor deze suppressorcellen. Deze ontdekking stelt wetenschappers in staat om deze cellen in borst-, long-, colorectale kanker en andere vormen van kanker met veel grotere precisie te vinden. Belangrijker nog, de studie onthulde een verborgen subgroep binnen deze cellen die bijzonder gevaarlijk is. Deze cellen, die de onderzoekers "rMos" noemen, worden gedreven door een specifieke interne schakelaar waarbij twee eiwitten, REL en NFKB1, betrokken zijn, en ze produceren hoge concentraties van een stof genaamd SPP1 die tumoren helpt uit te zaaien en resistent te worden tegen behandeling.
De reis naar deze ontdekking begon met een eenvoudige maar moeilijke vraag: hoe vind je een naald in een hooiberg wanneer de naald er precies zo uitziet als het hooi? De onderzoekers begonnen door te kijken naar genetische gegevens van borstkankerpatiënten. Ze vergeleken de genen die actief waren in de vermoedelijke suppressorcellen met die in normale immuuncellen om te zien wat de suppressoren uniek maakte. Deze computergestuurde zoektocht wees naar vijf specifieke genen: VCAN, APOBEC3A, CD300E, EREG en FCN1. Om te verzekeren dat deze genen niet slechts een toevalstreffer waren bij borstkanker, testte het team deze in weefselmonsters van zes verschillende soorten menselijke kanker, waaronder long-, colorectale- en nierkanker. Met behulp van een techniek waarmee meerdere kleuren op een enkele slide zichtbaar kunnen worden gemaakt, bevestigden zij dat de eiwitten die door deze vijf genen worden geproduceerd, inderdaad aanwezig waren in de cellen die onder een microscoop op suppressors leken. Dit bevestigde dat de genetische signatuur werkt over een breed scala aan menselijke tumoren, wat een betrouwbare kaart biedt om deze cellen te vinden.
Zodra het team de suppressorcellen betrouwbaar kon identificeren, keken ze nauwer om te zien of er verschillende typen binnen de groep verborgen zaten. Ze gebruikten hoogwaardige genetische mapping om de populatie van deze cellen op te splitsen in kleinere, meer onderscheidende groepen. Hierbij ontdekten ze een specifieke subgroep cellen die overeenkwam met een profiel dat eerder alleen bij muizen was gezien. Deze cellen, die de onderzoekers rMos noemden, worden gekenmerkt door de aanwezigheid van een eiwit genaamd CCR2 en de activiteit van een eiwit genaamd c-Rel. De studie toonde aan dat deze rMos in menselijke tumoren voorkomen net zoals ze dat in muizen doen, verschijnend in monsters van colorectale kanker, longkanker en melanoom. De onderzoekers ontdekten ook dat in menselijke rMos het c-Rel-eiwit nauw samenwerkt met een ander eiwit genaamd NFKB1, wat suggereert dat zij een team vormen om het gedrag van de cel te controleren.
De meest significante bevinding kwam naar voren toen de onderzoekers zich richtten op adenocarcinoom van de long, een veelvoorkomende vorm van longkanker. Ze vergeleken de rMos gevonden in gezond longweefsel met die in tumoren en ontdekten een dramatische verandering. De tumor-geassocieerde rMos hadden hun genetische instructies volledig herschreven. Ze stopten met het produceren van bepaalde normale signalen en begonnen met het produceren van enorme hoeveelheden SPP1, een eiwit dat erom bekend staat tumoren te helpen groeien, uit te zaaien naar andere delen van het lichaam en het immuunsysteem te blokkeren. De onderzoekers controleerden grote databases van patiëntendossiers en vonden een duidelijke link: patiënten met hogere niveaus van SPP1 in hun tumoren hadden de neiging kortere overlevingstijden te hebben. Dit suggereert dat deze specifieke rMos, met hun hoge SPP1-output, waarschijnlijk een belangrijke reden zijn waarom sommige longkankers zo agressief en moeilijk te behandelen zijn.
Dit werk beweert niet het probleem van kanker te hebben opgelost, maar biedt een krachtig nieuw instrument om het te begrijpen. De onderzoekers hebben een moleculair kader vastgesteld waarmee deze suppressorcellen in mensen geïdentificeerd kunnen worden, iets wat voorheen zeer moeilijk was. Ze hebben ook een specifieke, gevaarlijke subgroep van deze cellen belicht die een unieke genetische schakelaar gebruikt en een schadelijk eiwit produceert. Hoewel de studie de aanwezigheid van deze cellen en hun genetische eigenschappen bevestigt, moeten de exacte mechanismen van hoe zij het immuunsysteem onderdrukken en hoe zij doelgericht behandeld kunnen worden, nog in het laboratorium worden getest. Echter, door deze cellen een naam te geven en hun genetische signatuur te definiëren, biedt de studie een duidelijk pad voorwaarts voor wetenschappers om nieuwe behandelingen te ontwerpen die potentieel deze suppressors kunnen uitschakelen en het natuurlijke verdedigingsmechanisme van het lichaam weer de strijd tegen de kanker laten voeren.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.