A conserved pan-cancer transcriptional signature identifies human M-MDSCs and reveals a REL/NFKB1⁺ rMos immunosuppressive population
Questo studio stabilisce una firma trascrizionale conservata di cinque geni per identificare in modo affidabile le cellule soppressore derivate dai mieloidi monocitici (M-MDSC) umane in molteplici tumori, rivelando un sottogruppo distinto di rMos REL/NFKB1⁺ regolato da NF-κB e caratterizzato dall'espressione di SPP1, che correla con l'immunosoppressione e la scarsa sopravvivenza dei pazienti.
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Il cancro non è solo una malattia di cellule impazzite che si moltiplicano; è anche la storia del sistema di difesa del corpo che viene ingannato per restare in silenzio. All'interno dei tumori, un gruppo speciale di cellule immunitarie chiamato cellule mieloidi soppressorie agisce come uno scudo per il cancro. Queste cellule, in particolare un tipo noto come cellule mieloidi soppressorie monocitiche, sono esperte nel mettere a tacere i linfociti T che normalmente darebbero la caccia e distruggerebbero il tumore. Per decenni, gli scienziati hanno lottato per trovare queste cellule nei pazienti umani. Sono come camaleonti, indossando lo stesso mimetismo delle altre cellule immunitarie sane, il che le rende quasi impossibili da individuare con i test standard. Senza un modo affidabile per identificarle, i ricercatori non possono comprendere appieno come esse aiutino il cancro a crescere o come fermarle.
Un team di ricercatori ha ora trovato un nuovo modo per tracciare queste cellule elusive attraverso molti diversi tipi di cancro. Combinando l'analisi informatica dei dati genetici con un attento esame di campioni di tessuto umano, hanno scoperto un set specifico di cinque marcatori genetici che funge da impronta digitale unica per queste cellule soppressorie. Questa scoperta permette agli scienziati di trovare queste cellule nel cancro al seno, al polmone, al colon-retto e in altri tipi di cancro con molta più precisione. Più importante ancora, lo studio ha rivelato un sottogruppo nascosto all'interno di queste cellule che è particolarmente pericoloso. Queste cellule, che i ricercatori chiamano "rMos", sono guidate da un interruttore interno specifico che coinvolge due proteine, REL e NFKB1, e producono alti livelli di una sostanza chiamata SPP1 che aiuta i tumori a diffondersi e a resistere al trattamento.
Il viaggio verso questa scoperta è iniziato con una domanda semplice ma difficile: come si trova un ago in un pagliaio quando l'ago sembra esattamente identico alla paglia? I ricercatori hanno iniziato guardando i dati genetici dei pazienti con cancro al seno. Hanno confrontato i geni attivi nelle sospette cellule soppressorie rispetto a quelli delle normali cellule immunitarie per vedere cosa rendesse uniche le soppressorie. Questa ricerca basata sul computer ha indicato cinque geni specifici: VCAN, APOBEC3A, CD300E, EREG e FCN1. Per garantire che questi geni non fossero solo un caso fortuito del cancro al seno, il team li ha testati in campioni di tessuto di sei diversi tipi di cancro umano, inclusi i tumori al polmone, al colon-retto e al rene. Utilizzando una tecnica che permette di vedere più colori su un singolo vetrino, hanno confermato che le proteine prodotte da questi cinque geni erano effettivamente presenti nelle cellule che, sotto il microscopio, apparivano come soppressorie. Ciò ha confermato che la firma genetica funziona attraverso un'ampia gamma di tumori umani, fornendo una mappa affidabile per trovare queste cellule.
Una volta che il team è stato in grado di identificare in modo affidabile le cellule soppressorie, ha guardato più da vicino per vedere se vi fossero tipi diversi nascosti all'interno del gruppo. Hanno utilizzato una mappatura genetica ad alta risoluzione per scomporre la popolazione di queste cellule in gruppi più piccoli e distinti. In tal modo, hanno trovato un sottoinsieme specifico di cellule che corrispondeva a un profilo visto precedentemente solo nei topi. Queste cellule, che i ricercatori hanno chiamato rMos, sono definite dalla presenza di una proteina chiamata CCR2 e dall'attività di una proteina chiamata c-Rel. Lo studio ha dimostrato che queste rMos esistono nei tumori umani proprio come nei topi, apparendo in campioni di cancro al colon-retto, cancro al polmone e melanoma. I ricercatori hanno anche scoperto che nelle rMos umane, la proteina c-Rel lavora a stretto contatto con un'altra proteina chiamata NFKB1, suggerendo che facciano squadra per controllare il comportamento della cellula.
Il risultato più significativo è emerso quando i ricercatori si sono concentrati sull'adenocarcinoma polmonare, una forma comune di cancro al polmone. Hanno confrontato le rMos trovate nel tessuto polmonare sano con quelle trovate all'interno dei tumori e hanno scoperto un cambiamento drammatico. Le rMos associate al tumore avevano completamente riprogrammato le loro istruzioni genetiche. Hanno smesso di produrre alcuni segnali normali e hanno iniziato a produrre enormi quantità di SPP1, una proteina nota per aiutare i tumori a crescere, diffondersi in altre parti del corpo e bloccare il sistema immunitario. I ricercatori hanno controllato ampi database di cartelle cliniche dei pazienti e hanno trovato un legame chiaro: i pazienti con livelli più elevati di SPP1 nei loro tumori tendevano ad avere tempi di sopravvivenza più brevi. Ciò suggerisce che queste specifiche rMos, con il loro alto output di SPP1, siano probabilmente una delle ragioni principali per cui alcuni tumori al polmone sono così aggressivi e difficili da trattare.
Questo lavoro non pretende di aver risolto il problema del cancro, ma fornisce un potente nuovo strumento per comprenderlo. I ricercatori hanno stabilito un quadro molecolare che può identificare queste cellule soppressorie nell'uomo, qualcosa che era precedentemente molto difficile. Hanno anche evidenziato un sottogruppo specifico e pericoloso di queste cellule che utilizza un interruttore genetico unico e produce una proteina dannosa. Sebbene lo studio confermi la presenza di queste cellule e dei loro tratti genetici, i meccanismi esatti di come esse sopprimano il sistema immunitario e di come possano essere bersagliate per la terapia devono ancora essere testati in laboratorio. Tuttavia, dando un nome a queste cellule e definendo la loro firma genetica, lo studio offre una via chiara affinché gli scienziati possano progettare nuovi trattamenti che possano potenzialmente spegnere questi soppressori e permettere alle difese naturali del corpo di combattere nuovamente il cancro.
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