Associations of genetic predisposition to Alzheimer’s disease with blood-based biomarkers: a community-based study
这项在农村地区开展的社区研究表明，由 APOE ε4 等位基因和较高的多基因风险评分所驱动的阿尔茨海默病遗传易感性，与血浆 p-tau217 水平升高、Aβ42/Aβ40 比值降低以及神经炎症和全身性炎症标志物增加显著相关，这一现象在老年人和女性群体中尤为突出。
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阿尔茨海默病是痴呆症最常见的原因，这种疾病会缓慢地侵蚀记忆力和思维能力，影响着全球数以百万计的人。虽然该病的确切病因仍然很复杂，但科学家们知道，一个人的基因构成在其风险中起着重要作用。一个被称为 APOE 的特定基因长期以来被认为是主要因素；携带该基因的某种特定版本会增加患病可能性，而另一种版本则可能提供一定的保护作用。除了这一个基因之外，研究人员还发现了许多其他微小的遗传变异，这些变异结合在一起，构成了更广泛的风险图景。为了理解这些遗传风险如何转化为体内发生的实际变化，科学家们在血液中寻找生物信号，即生物标志物。这些标志物可以揭示疾病的早期迹象，例如有害蛋白质的堆积或炎症的存在，且这些迹象在症状出现之前很久就会显现。了解一个人的基因与这些血液信号之间的联系，对于弄清疾病是如何开始以及如何可能被阻止至关重要。
最近，一支研究小组着手探索在中国农村地区的一组大型老年群体中的这些联系。他们研究了近 4,000 名 60 岁及以上的老年人，检查了他们的遗传特征，并将其与血液中发现的各种物质进行对比。其目标是观察具有较高阿尔茨海默病遗传风险的人，与遗传风险较低的人相比，是否表现出不同水平的特定蛋白质和炎症标志物。研究人员重点关注了三类主要的血液标志物：指示存在阿尔茨海默病相关蛋白质的标志物、显示神经损伤迹象的标志物，以及反映体内和大脑炎症的标志物。他们使用高灵敏度的测试来测量这些标志物，这些测试可以检测出简单血液样本中极微量的此类物质。
研究结果揭示了遗传风险与血液中特定变化之间的明确联系。携带高风险版本 APOE 基因或具有较高整体遗传风险评分的人，表现出特定形式的磷酸化 tau 蛋白（这是阿尔츠海默病的特征之一）水平更高。此外，他们还表现出两种类型淀粉样蛋白比例较低，这是疾病的另一个关键迹象。除了这些蛋白质的变化外，这些人还具有较高的 GFAP 标志物水平，这表明大脑中的支持细胞正在对压力或损伤做出反应，这一过程被称为神经炎症。他们还表现出全身慢性、低度炎症的迹象。有趣的是，研究人员发现，拥有具有保护作用的 APOE 基因版本与较低水平的有害 tau 蛋白相关联。然而，该研究并未发现这些遗传风险与其他神经细胞损伤标志物（如总 tau 蛋白或神经丝轻链）之间存在强烈的联系，这表明早期的遗传信号与阿尔茨海默病特有的蛋白质以及身体的炎症反应联系更为紧密，而非与一般的神经细胞死亡联系在一起。
研究人员还发现，这些遗传效应并非对每个人都完全相同。对于某些蛋白质指标，遗传风险与血液标志物之间的联系在女性中比在男性中更强，而在其他指标中则在男性中更强。此外，这种关联在 75 岁及以上的人群中比在较年轻的人群中更为显著。这表明，这些基因的生物学影响可能会随着年龄的增长而变得更加明显，且基因影响疾病的方式可能因性别而异。该研究是在社区环境中而非医院进行的，这意味着这些发现反映的是普通人群的情况，而不仅仅是那些已经患病的人。通过展示遗传风险与血液中可测量的特定变化相关联，这项研究有助于描绘出导致阿尔茨海默病的生物学路径，为如何在疾病的最早期阶段进行检测并可能实现预防提供了新的线索。
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