Beethoven's genome shows elevated genetic susceptibility to otosclerosis
尽管贝多芬的基因组显示出比当代欧洲人更高的耳硬化症遗传易感性，但该研究结论认为，这些探索性发现不足以证实耳硬化症是导致其失聪的决定性原因。
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几个世纪以来，笼罩在路德维希·范·贝多芬身上的沉默一直是音乐史上最持久的谜团之一。这位作曲家曾描述过一种缓慢恶化、伴随着耳中持续嗡鸣声的听力丧失，这种状况最终使他无法听到自己创作的音乐。尽管医生和历史学家长期以来一直在争论这究竟是由感染、遗传性疾病还是液体积聚引起的，但有一种特定的疾病经常被提及：耳硬化症（otosclerosis）。这是一种由于异常的骨骼生长导致耳朵内部原本负责传递声音并产生振动的微小骨头变得僵硬且固定的疾病。由于这种病根植于人体的遗传密码，一门新兴的科学领域应运而生，允许研究人员通过观察历史人物的 DNA 来查看他们是否携带了与此类疾病相关的遗传标记。这种方法并不提供现代意义上的医学诊断，而是提供了一个关于特定遗传易感性是否存在生物学可能性的视角。
在最近的一项研究中，一位名叫巴蒂斯特·杜穆林（Baptiste Dumoulin）的研究人员采用了这种方法来检查贝多芬的基因组，该研究于 2023 年根据一缕作曲家的头发发表。其目的并非要明确宣布贝多芬患有耳硬化症，而是为了观察他的基因组成是否显示出比现代人更高的患病倾向。为此，团队使用了一种名为“多基因评分”（polygenic score）的工具。可以将这个分数想象成散布在一个人 DNA 中的许多微小遗传变异的总计；每种变异都会为某种疾病的整体风险做出微小的贡献。研究人员利用一组已知与耳硬化症相关的特定遗传位点计算了贝多芬的得分。随后，他们将他的结果与 503 名欧洲后裔的现代人进行了比较，这些人作为参考点，用以展示这些遗传风险的“正常”分布情况。
结果显示，贝多芬的耳硬化症遗传评分确实相当高。当与这 503 名现代人放在一起比较时，贝多芬的排名高于其中约 96% 的人。这意味着，基于这一组特定的遗传标记，他所携带的这种骨骼疾病的风险因素负担，比对比组中的绝大多数人都要重。研究人员还查看了第二组源自普通人群大规模研究的相关遗传数据，该评分将贝多芬置于相似的高位，即第 96 百分位数左右。当他们结合这两项衡量标准时，他的排名进一步上升，超过了参考组中约 98% 的人。这表明，如果你将贝多芬和 500 个来自类似背景的随机人排成一列，他在这种特定类型耳部疾病方面的遗传特征会显得异常突出。
然而，这项研究谨慎地解释说，高分并不等同于诊断。研究人员通过逐一剔除最具影响力的遗传位点来测试这一发现的可靠性。当他们这样做时，贝多芬的排名有所下降，但仍然保持在相对较高的水平。这表明虽然信号是真实的，但它并非由单一、压倒性的遗传因素驱动，而是由许多微小的因素共同作用的结果。此外，研究人员还查看了三个已知会影响血液中钙质行为的特定基因，这与耳硬化症涉及异常骨骼硬化密切相关。他们发现，贝多芬携带了一种特定的遗传变异组合，这种组合与体内钙质更容易堆积有关。有趣的是，这种相同的遗传模式在对比组中约 10% 的现代人身上也被发现，这表明虽然贝多芬的特征很罕见，但并非绝无仅有。
论文总结道，虽然贝多芬的 DNA 显示出明显的耳硬化症易感性，但仅凭这些遗传证据无法确认他是否患有该病，也无法证明该病是导致他失聪的原因。他症状的历史记录（例如难以听到高音和理解言语）符合该疾病的一般模式，但其特异性不足以排除其他原因。这项研究提供了生物学背景，使得耳硬化症的理论比没有遗传数据支持时看起来更具合理性，但它并未解决整个谜团。贝多芬的沉默仍然是一个复杂的历史谜题，虽然他的基因为这一图景提供了一个新的碎片，但它们并未提供最终答案。这项研究提醒我们，即使拥有先进的技术，过去也只能通过碎片来理解，而遗传易感性并不等同于确诊的病史。
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