Transcranial optical and optoacoustic super-resolution cortical microangiography in aged and Alzheimer mice
本研究引入了一种结合了 NIR-II 弥散光学定位成像 (DOLI) 与定位光声断层扫描 (LOT) 的互补性非侵入式成像框架，旨在实现对老年及阿尔茨海默病小鼠皮层血管变化的经颅超分辨率微血管造影，从而克服了由颅骨厚度和超声波像差所带来的传统局限性。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
大脑是一片由血管组成的茂密森林，是一个如此复杂的微观网络，为每一个神经元提供思考、记忆和运动所需的氧气与营养。在健康的大脑中，这些血管形成了一个相对笔直且高效的网格。然而，随着大脑衰老或阿尔茨海默病等疾病的侵袭，这个网络开始发生变化。血管可能会变得扭曲、缠结且不规则，就像一根被留在阳光下暴晒并随时间推移而产生褶皱的园艺软管一样。这些结构性的变化不仅仅是磨损的被动迹象；人们日益认识到，它们是驱动大脑退化的主动因素，可能导致大脑细胞因缺血而“饥饿”，从而加速记忆丧失。几十年来，科学家们一直难以在不造成伤害的情况下，在活体动物身上清晰地观察到这些细微的变化。保护大脑的颅骨同时也充当了一道屏障，模糊或阻挡了大多数摄像机和扫描仪的视线，迫使研究人员要么切开颅骨，要么只能接受模糊且不完整的图像。
苏黎世大学的一个研究小组现在开发出了一种方法，可以透视通过衰老小鼠完整且厚实的颅骨，以极其清晰地观察这些微小的血管。他们不需要移除颅骨或植入特殊的窗口，因为这会改变他们想要研究的生物学本质。相反，他们结合了两种先进的成像技术，它们就像一对高倍动力眼，各自以不同的方式观察世界。一种技术使用一种特殊的类型，这种光比可见光更容易穿透组织；而另一种技术则利用光产生的声波来绘制血管图谱。通过向血液中注入在激光照射时会发光或产生声音的微小无害颗粒，研究人员得以追踪血流并绘制出小鼠的血管形状，这些小鼠的年龄超过了两岁（对于小鼠来说已是非常高龄），以及模拟阿尔茨海默病的工程化小鼠。对于基于光的成像，研究人员去除了头皮以提高对比度，但颅骨本身保持完好。
结果揭示了大脑的“管道系统”在衰老过程中发生了什么。在健康衰老的小鼠和患有阿尔茨海默病的小鼠中，研究人员都观察到，与年轻动物相比，血管变得明显更加扭曲和迂回。这种被称为“扭曲度”（tortuosity）的现象在整个大脑表面清晰可见。研究人员还测量了血液在这些血管中的流动速度。他们发现，与健康衰老的小鼠相比，阿尔茨海默病小鼠的血流速度略慢，尽管差异很小。有趣的是，血管的总数，即网络的密度，在健康组和患病组之间并没有显著变化。这表明问题并不一定在于缺乏血管，而在于现有的血管发生了形状改变并减慢了速度，这可能会破坏大脑血液供应的微妙平衡。
这项发现之所以特别重要，在于其使用的观测方法。以往尝试对衰老小鼠进行深层脑血管成像的方法，通常需要变薄或完全移除颅骨以获得清晰视野。这些侵入性程序是有问题的，因为它们会改变颅内的压力并改变大脑的自然状态，使得研究疾病如何随时间进展变得困难。这种被称为“互补框架”的新方法完全避免了这些问题。其系统的第一部分使用近红外光谱中的光，使他们能够看到大脑表面的较大血管。第二部分利用光吸收产生的声波，提供了三维视图，可以观察到从表面深入大脑组织的血管。通过结合这两个视角，他们在从未破坏皮肤或颅骨的情况下，构建了一幅完整的微血管图谱。
该研究证实了大脑血管在脑部衰老和阿尔茨海默病发展过程中会经历一种特定的重塑。研究人员观察到，血管变得更加蜿蜒且不再直接，这种变化与血流改变以及潜在的氧气输送减少有关。虽然研究并未发现健康衰老小鼠与阿尔茨海默病小鼠之间存在血管数量上的巨大差异，但患病小鼠中血流的轻微减慢指向了大脑供应能力的机能下降。这种以完全非侵入式方式观察这些变化的能力，为科学家开辟了一扇大门，让他们能够在同一只动物身上观察数月或数年间疾病的发展过程，而不是必须在不同阶段牺牲不同的动物来拼凑出一个时间线。
这项工作并非声称治愈了阿尔茨海默病，也未解决血管为何会扭曲的谜团。相反，它提供了一个强大的观测工具。研究人员展示了其方法可以检测到此前隐藏在老龄小鼠厚实颅骨后的结构变化和流量差异。他们证明了血管的扭曲是正常衰老和疾病状态共同具备的一致特征，并且他们的成像技术可以高精度地捕捉这些细节。研究结果表明，大脑血管的健康是理解神经退行性疾病的关键拼图之一，监测这些血管可能成为追踪疾病进展或评估新疗法有效性的关键途径。
通过证明观察完整颅骨下大脑最小血管的可能性，研究人员已经移除了限制衰老和痴呆症研究的一个主要障碍。他们的工作强调了血管系统不仅是一个被动的支持结构，更是大脑中一个随年龄和疾病发生显著变化的部分。在不干扰动物自然状态的情况下，在活体动物中可视化这些变化的能力，为理解大脑如何衰老以及如何失效提供了一条新的路径。这表明，理解阿尔茨海默病的关键可能不仅在于大脑细胞本身，还在于那些喂养它们的、错综复杂的扭曲道路。
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