Transcranial optical and optoacoustic super-resolution cortical microangiography in aged and Alzheimer mice

Het brein is een dicht bos van bloedvaten, een microscopisch netwerk dat zo ingewikkeld is dat het elke neuron voorziet van de zuurstof en voedingsstoffen die nodig zijn om te denken, te onthouden en te bewegen. In een gezond brein vormen deze vaten een relatief recht en efficiënt rooster. Echter, naarmate het brein ouder wordt, of wanneer ziekten zoals Alzheimer toeslaan, begint dit netwerk te veranderen. De vaten kunnen verdraaid, geknoopt en onregelmatig worden, vergelijkbaar met een tuinslang die te lang in de zon heeft gelegen en in de loop der tijd is geknikt. Deze structurele veranderingen zijn niet slechts passieve tekenen van slijtage; ze worden steeds meer begrepen als actieve drijfveren van hersendegeneratie, die de hersencellen potentieel van bloed berooven en geheugenverlies versnellen. Decennialang hebben wetenschappers geprobeerd deze kleine veranderingen duidelijk te zien in levende dieren zonder schade toe te brengen. De schedel, die het brein beschermt, fungeert ook als een barrière die het zicht voor de meeste camera's en scanners vertroebelt of blokkeert, waardoor onderzoekers gedwongen worden ofwel in de schedel te snijden of genoegen te nemen met wazige, onvolledige beelden.

Een team onderzoekers aan de Universiteit van Zürich heeft nu een manier ontwikkeld om door de intacte, dikke schedels van verouderende muizen te kijken om deze kleine bloedvaten met opmerkelijke helderheid te zien. Ze hoefden de schedel niet te verwijderen of speciale vensters te implanteren, wat de biologie die ze wilden bestuderen zou hebben veranderd. In plaats daarvan combineerden ze twee geavanceerde beeldvormingstechnieken die fungeren als een paar krachtige ogen, waarbij elk de wereld op een andere manier ziet. De ene techniek gebruikt een speciaal type licht dat gemakkelijker door weefsel kan dringen dan zichtbaar licht, terwijl de andere gebruikmaakt van geluidsgolven gegenereerd door licht om de vaten in kaart te brengen. Door minuscule, onschadelijke deeltjes in de bloedbaan te injecteren die oplichten of geluid maken wanneer ze door een laser worden geraakt, waren de onderzoekers in staat de bloedstroom te volgen en de vorm van de vaten in kaart te brengen bij muizen die ouder waren dan twee jaar – een zeer gevorderde leeftijd voor een muis – evenals in muizen die genetisch gemanipuleerd zijn om Alzheimer te modelleren. Voor de lichtgebaseerde beeldvorming werd de hoofdhuid verwijderd om het contrast te verbeteren, maar de schedel zelf bleef intact.

De resultaten gaven een duidelijk beeld van wat er gebeurt met de 'loodgieterij' van het brein tijdens het verouderingsproces. In zowel de gezonde verouderende muizen als de muizen met Alzheimer zagen de onderzoekers dat de bloedvaten aanzienlijk meer verdraaid en kronkelig waren geworden vergeleken met jongere dieren. Deze kronkeligheid, bekend als tortuositeit, was zichtbaar over het gehele oppervlak van de hersenen. De onderzoekers maten ook hoe snel het bloed door deze vaten bewoog. Ze ontdekten dat de bloedstroom in de muizen met Alzheimer iets langzamer was vergeleken met de gezonde verouderende muizen, hoewel het verschil klein was. Interessant genoeg veranderde het totale aantal bloedvaten, of de dichtheid van het netwerk, niet significant tussen de gezonde en de zieke groepen. Dit suggereert dat het probleem niet noodzakelijkerwijs een gebrek aan vaten is, maar eerder dat de bestaande vaten van vorm veranderen en vertragen, wat de delicate balans van de bloedtoevoer naar de hersenen kan verstoren.

Wat deze ontdekking bijzonder significant maakt, is de methode die werd gebruikt om het te vinden. Eerdere pogingen om deze diepe hersenvaten in verouderende muizen in beeld te brengen, vereisten vaak het verdunnen van de schedel of het volledig verwijderen ervan om een duidelijk zicht te krijgen. Deze invasieve procedures zijn problematisch omdat ze de druk binnen de schedel kunnen veranderen en de natuurlijke staat van de hersenen kunnen beïnvloeden, wat het moeilijk maakt om de progressie van de ziekte over de tijd te bestuderen. De nieuwe aanpak, die de onderzoekers een complementair kader noemen, vermijdt deze problemen volledig. Het ene deel van hun systeem, dat licht gebruikt in het nabij-infraroodspectrum, stelde hen in staat om de grotere vaten aan het oppervlak van de hersenen te zien. Het tweede deel, dat gebruikmaakt van geluidsgolven gecreëerd door lichtabsorptie, bood een driedimensionaal beeld dat dieper in de hersenen kon kijken en de vaten kon vastleggen die vanuit het oppervlak de hersenweefsels in duiken. Door deze twee perspectieven te combineren, bouwden ze een volledige kaart van de microvasculatuur zonder ooit de huid of de schedel te doorbreken.

De studie bevestigt dat de bloedvaten van de hersenen een specifiek soort remodellering ondergaan naarmate de hersenen verouderen en naarmate Alzheimer zich ontwikkelt. De onderzoekers observeerden dat de vaten grilliger en minder direct werden, een verandering die gekoppeld is aan een veranderde bloedstroom en potentieel verminderde zuurstoftoevoer naar het hersenweefsel. Hoewel de studie geen groot verschil vond in het aantal vaten tussen gezonde verouderende muizen en die met Alzheimer, wijst de subtiele vertraging van de bloedstroom in de zieke muizen op een functionele achteruitgang in de efficiëntie waarmee de hersenen worden voorzien. Het vermogen om deze veranderingen op een volledig niet-invasieve manier te observeren, opent de deur voor wetenschappers om de ziekte gedurende maanden of jaren in hetzelfde dier te volgen, in plaats van verschillende dieren in verschillende stadia te moeten opofferen om een tijdlijn te reconstrueren.

Dit werk beweert niet Alzheimer te hebben genezen of het mysterie op te lossen waarom bloedvaten verdraaien in de eerste plaats. In plaats daarvan biedt het een krachtig nieuw instrument voor observatie. De onderzoekers toonden aan dat hun methoden structurele veranderingen en stroomverschillen konden detecteren die voorheen verborgen bleven achter de dikke schedels van oude muizen. Ze demonstreerden dat de kronkeligheid van de vaten een consistent kenmerk is van zowel normale veroudering als de ziektestaat, en dat hun beeldvormingstechnieken deze details met hoge precisie konden vastleggen. De bevindingen suggereren dat de gezondheid van de bloedvaten in de hersenen een cruciaal onderdeel is van de puzzel bij het begrijpen van neurodegeneratie, en dat het monitoren van deze vaten een sleutelmethode kan worden om het verloop van de ziekte of de effectiviteit van nieuwe behandelingen te volgen.

Door te bewijzen dat het mogelijk is om de kleinste bloedvaten van de hersenen door een intacte schedel heen te zien, hebben de onderzoekers een belangrijke barrière weggenomen die het onderzoek naar veroudering en dementie tot nu toe heeft beperkt. Hun werk benadrukt dat het vaatstelsel niet slechts een passieve ondersteunende structuur is, maar een dynamisch onderdeel van de hersenen dat aanzienlijk verandert met leeftijd en ziekte. Het vermogen om deze veranderingen in een levend dier te visualiseren, zonder de natuurlijke staat te verstoren, biedt een nieuw pad naar het begrijpen van hoe de hersenen verouderen en hoe ze falen. Het suggereert dat de sleutel tot het begrijpen van Alzheimer niet alleen in de hersencellen zelf ligt, maar in de ingewikkelde, kronkelende wegen die hen voeden.