Transcranial optical and optoacoustic super-resolution cortical microangiography in aged and Alzheimer mice

뇌는 혈관이 빽빽하게 들어선 숲과 같으며, 모든 뉴런이 생각하고 기억하고 움직이는 데 필요한 산소와 영양분을 공급할 수 있도록 매우 정교한 미세 네트워크를 형성하고 있습니다. 건강한 뇌에서 이러한 혈관들은 비교적 곧고 효율적인 격자 형태를 이룹니다. 그러나 뇌가 노화되거나 알츠하이머와 같은 질병이 발생하면 이 네트워크에 변화가 생기기 시작합니다. 혈관은 마치 햇볕 아래 방치되어 시간이 흐르며 꺾여버린 정원용 호스처럼 뒤틀리고, 엉키고, 불규로해질 수 있습니다. 이러한 구조적 변화는 단순히 노화의 징후일 뿐만 아니라, 뇌세포에 혈액 공급을 차단하여 기억력 상실을 가속화하는 능동적인 요인으로 점점 더 이해되고 있습니다. 수십 년 동안 과학자들은 살아있는 동물에게 해를 끼치지 않으면서 이러한 미세한 변화를 명확하게 관찰하는 데 어려움을 겪어왔습니다. 뇌를 보호하는 두개골은 카메라나 스캐너의 시야를 흐리게 하거나 차단하는 장벽 역할을 하여, 연구자들이 두개골을 절개하거나 불완전하고 흐릿한 사진에 만족해야만 하는 상황을 만들었습니다.

취리히 대학교의 연구팀은 이제 노화된 생쥐의 온전하고 두꺼운 두개골을 투과하여 이 미세한 혈관들을 놀라울 정도로 선명하게 들여다볼 수 있는 방법을 개발했습니다. 그들은 생물학적 상태를 변화시킬 수 있는 창을 심거나 두개골을 제거할 필요가 없었습니다. 대신, 그들은 서로 다른 방식으로 세상을 보는 고성능 눈과 같은 두 가지 첨단 이미징 기술을 결합했습니다. 한 가지 기술은 가시광선보다 조직을 더 쉽게 통과할 수 있는 특수 유형의 빛을 사용하며, 다른 하나는 빛에 의해 생성된 음파를 사용하여 혈관을 매핑합니다. 레이저를 맞았을 때 빛을 내거나 소리를 만드는 미세하고 무해한 입자들을 혈류에 주입함으로써, 연구진은 2년 이상 된 생쥐(생쥐에게는 매우 고령인 나이)와 알츠하이머 모델로 제작된 생쥐의 혈류를 추적하고 혈관의 형태를 지도화할 수 있었습니다. 빛 기반 이미징의 경우, 대비를 높이기 위해 두피는 제거되었으나 두개골 자체는 온전하게 유지되었습니다.

결과는 뇌의 '배관'이 노화됨에 따라 어떤 일이 일어나는지에 대한 명확한 그림을 보여주었습니다. 건강하게 노화된 생쥐와 알츠하이머를 앓는 생쥐 모두에서, 연구진은 젊은 동물들에 비해 혈관이 현저히 더 뒤틀리고 구불구불해졌음을 확인했습니다. '굴곡도(tortuosity)'라고 알려진 이 뒤틀림은 뇌 표면 전체에서 관찰되었습니다. 또한 연구진은 이 혈관들을 통과하는 혈액의 속도를 측정했습니다. 그 결과, 알츠하이머가 있는 생쥐의 혈류가 건강하게 노화된 생쥐에 비해 약간 느리다는 것을 발견했지만, 그 차이는 미미했습니다. 흥ًا, 혈관의 총 개수, 즉 네트워크의 밀도는 건강한 그룹과 질병 그룹 사이에 유의미한 차이가 없었습니다. 이는 문제가 반드시 혈관의 부족에 있는 것이 아니라, 기존의 혈관들이 형태를 바꾸고 속도가 느려짐으로써 뇌로 가는 혈액 공급의 섬세한 균형을 깨뜨릴 수 있음을 시사합니다.

이 발견을 특히 중요하게 만드는 것은 이를 찾아낸 방법론입니다. 노화된 생쥐의 깊은 뇌 혈관을 촬영하려는 이전의 시도들은 종종 선명한 시야를 확보하기 위해 두개골을 얇게 만들거나 완전히 제거해야 했습니다. 이러한 침습적인 절차는 두개골 내부의 압력을 변화시키고 뇌의 자연스러운 상태를 바꿀 수 있기 때문에 문제가 되며, 이로 인해 질병이 진행되는 과정을 관찰하는 데 어려움을 줍니다. 연구진이 '상보적 프레임워크(complementary framework)'라고 부르는 이 새로운 접근 방식은 이러한 문제들을 완전히 피합니다. 근적외선 스펙트럼의 빛을 사용하는 시스템의 한 부분은 뇌 표면의 큰 혈관들을 볼 수 있게 해주었고, 빛 흡수에 의해 생성된 음파를 사용하는 두 번째 부분은 3차원 뷰를 제공하여 뇌 표면에서 뇌 조직 내부로 내려가는 혈관들까지 포착할 수 있었습니다. 이 두 가지 뷰를 결합함으로써, 연구진은 피부나 두개골을 손상시키지 않고도 완전한 미세혈관 지도를 구축할 수 있었습니다.

이 연구는 뇌가 노화되고 알츠하이머가 발달함에 따라 뇌 혈관이 특정한 종류의 재형성(remodeling)을 거친다는 것을 확인해 줍니다. 연구진은 혈관이 더 구불구불해지고 덜 직접적인 경로를 갖게 되는 것을 관찰했으며, 이러한 변화는 혈류의 변화 및 잠재적인 뇌 조직으로의 산소 전달 감소와 연관되어 있습니다. 비록 건강하게 노화된 생쥐와 알츠하이머 생쥐 사이에서 혈관 수의 엄청난 차이를 발견하지는 못했지만, 질병이 있는 생쥐에서 나타난 미세한 혈류 저하는 뇌에 혈액이 공급되는 기능적 저하를 시사합니다. 이와 같이 완전히 비침습적인 방식으로 이러한 변화를 관찰할 수 있다는 것은, 연구자들이 서로 다른 단계의 동물을 희생시켜 타임라인을 조각조각 맞춰가는 대신, 동일한 동물에서 수개월 또는 수년에 걸쳐 질병이 전개되는 과정을 지켜볼 수 있는 길을 열어줍니다.

이 연구가 알츠하이머를 치료하거나 왜 혈관이 뒤틀리는지에 대한 미스터리를 해결했다고 주장하는 것은 아닙니다. 대신, 이는 관찰을 위한 강력한 새로운 도구를 제공합니다. 연구진은 자신들의 방법이 두꺼운 생쥐의 두개골 뒤에 숨겨져 있던 구조적 변화와 흐름의 차이를 감지할 수 있음을 보여주었습니다. 그들은 혈관의 뒤틀림이 정상적인 노화와 질병 상태 모두에서 일관되게 나타나는 특징임을 입증했으며, 자신들의 이미징 기술이 이러한 세부 사항을 높은 정밀도로 포착할 수 있음을 증명했습니다. 이러한 발견은 뇌 혈관의 건강이 신경 퇴행을 이해하는 데 있어 중요한 퍼즐 조각임을 시사하며, 이 혈관들을 모니터링하는 것이 질병의 진행이나 새로운 치료법의 효과를 추적하는 핵심적인 방법이 될 수 있음을 보여줍니다.

두꺼운 두개골을 통해 뇌의 가장 작은 혈관들을 보는 것이 가능하다는 것을 증명함으로써, 연구진은 노화와 치매 연구를 제한해 온 주요 장벽을 제거했습니다. 그들의 작업은 혈관계가 단순히 수동적인 지지 구조가 아니라, 나이와 질병에 따라 크게 변화하는 뇌의 역동적인 일부라는 점을 강조합니다. 생물의 자연스러운 상태를 방해하지 않고 살아있는 동물에서 이러한 변화를 시각화할 수 있는 능력은, 뇌가 어떻게 노화하고 어떻게 기능이 저하되는지를 이해하는 새로운 경로를 제시합니다. 이는 알츠하이머를 이해하는 열쇠가 단지 뇌세포 자체에 있는 것이 아니라, 그 세포들에게 영양을 공급하는 복잡하고 뒤틀린 도로들에 있을 수도 있음을 시사합니다.