Soluble TREM2 suppresses neuronal activity
这项研究表明，可溶性TREM2 (sTREM2) 通过结合CD73来激活嘌呤能小胶质细胞-神经元信号传导，从而作为一种快速的生理性神经元活动抑制因子，起到保护作用以抵御兴奋性毒性，并为阿尔茨海默病和癫痫症提供了潜在的治疗靶点。
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大脑是一个由电信号构成的庞大网络，数十亿个细胞通过这些信号进行交流，从而创造出思想、记忆和运动。为了使这一系统正常运转，细胞的活动必须保持在一个狭窄且健康的范围内。活动过少会导致功能丧失，但活动过多则可能造成危险，导致细胞过度劳累并受损。科学家们早已知道，大脑中一种被称为小胶质细胞（microglia）的特定免疫细胞有助于维持这种平衡，它们负责清理碎片并修剪不必要的连接。这些小胶质细胞就像是大脑的维护团队，不断监测着周围环境。最近，研究人员发现这些细胞会产生一种特定的蛋白质片段，即一个更大受体分子的组成部分，它在脑细胞周围的液体中自由漂浮。虽然已知这种片段在阿尔茨海默病等疾病期间水平会上升，但其在健康大脑中的确切作用一直是个谜。问题在于，这个漂浮的片段仅仅是麻烦的信号，还是在积极发挥控制脑细胞工作强度方面的作用。
来自慕尼黑工业大学及其他几家机构的研究小组致力于解决这个谜题，他们通过观察将这种漂向蛋白质直接引入活体小鼠大脑时会发生什么来展开研究。他们专注于对记忆至关重要的海马体区域，并使用一种特殊的显微镜来观察单个脑细胞在发射电信号时亮起的过程。当科学家们将这种被称为 sTREM2 的可溶性蛋白质应用于脑组织时，他们观察到了一个即时且可逆的变化。神经元原本在自发地放电，突然间减慢了速度。活动并未完全消失，而是显著下降；而当蛋白质被洗掉后，细胞又恢复了正常的节律。这表明该蛋白质起到了快速制动器的作用，能够在几分钟内调低大脑电信号“嘈杂声”的音量。
为了理解其运作机制，研究人员测试了该蛋白质是直接作用于神经元，还是需要借助小胶质细胞的帮助。他们从一些小鼠体内移除了小胶质细胞，并再次进行了实验。在没有这些免疫细胞存在的情况下，该蛋白质没有产生任何影响；神经元继续以往常的速度放电。这证明了该蛋白质并不直接接触神经元，而是依赖小胶质细胞来完成这项工作。团队发现，该蛋白质会结合到小胶质细胞表面一种称为 CD73 的特定酶上。这种酶是连锁反应的一部分，负责将活跃神经元释放的一种化学信号转化为另一种化学物质——腺苷（adenosine）。腺苷是一种能告诉神经元安静下来的天然物质。通过结合 CD73，该蛋白质似乎增强了这种镇静信号，有效地告诉神经元降低其放电频率。
研究人员随后观察了当这一系统出现故障时会发生什么。他们研究了完全缺乏该蛋白质基因的小鼠。这些动物表现出比正常小鼠更高的脑活动水平，许多神经元的放电更加频繁。当科学家们将蛋白质应用于这些小鼠时，它成功地将它们的活动降低到了正常水平。相反，他们创建了另一组自然产生额外蛋白质的小鼠。这些小鼠的基线活动低于正常小鼠，当科学家尝试添加更多蛋白质时，由于系统已经达到极限，情况并没有发生变化。他们还发现，如果在产生额外蛋白质的小鼠体内阻断该蛋白质，脑活动就会回升。这证实了大脑中这种漂浮蛋白质的含量直接决定了神经元的活跃程度。
研究还探讨了这种机制是否能保护大脑免受危险的过度活动（如癫痫发作）的影响。当研究人员使用化学诱导剂引发小鼠癫痫时，拥有额外蛋白质的小鼠癫痫发作次数较少且症状较轻。相比之下，缺乏蛋白质的小鼠癫痫发作更频繁且更剧烈。团队发现，通过给蛋白质缺失的小鼠提供一种模拟镇静化学物质腺苷的药物，可以解决其癫痫问题，这证明了该蛋白质确实通过这一特定途径来保护大脑。最后，他们测试了这种保护作用是否延伸到了阿尔茨海默病的早期阶段——在这一阶段，有毒的蛋白质团块已知会导致神经元不受控制地放电。当他们将这些有毒团块应用于健康脑组织时，神经元变得过度活跃。然而，如果存在这种可溶性蛋白质，它就能防止这种过度激活，使神经元保持冷静，尽管有毒团块的存在。
这些发现表明，这种漂浮的蛋白质不仅是一个被动的疾病标志物，更是大脑稳定性的积极守护者。它作为一个快速反应的调节器，利用大脑的免疫细胞来控制神经元的活动。通过增强大脑天然的镇静信号，它可以预防导致癫痫发作以及阿尔茨海默病早期过度活跃现象的“电风暴”。这项研究表明，维持该蛋白质的适当水平可能是保护大脑免受过度活动损伤的关键策略，为我们理解大脑免疫系统与电网络如何协同工作以保持健康提供了新的视角。
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