Soluble TREM2 suppresses neuronal activity
본 연구는 수용성 TREM2(sTREM2)가 CD73에 결합하여 푸린성 미세아교세포-뉴런 신호 전달을 활성화함으로써 뉴런 활동의 신속하고 생리적인 억제제로서 작용하며, 이를 통해 흥분독성으로부터 보호하고 알츠하이머병 및 뇌전증에 대한 잠재적인 치료 표적을 제공한다는 것을 입증한다.
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뇌는 수십억 개의 세포가 소통하며 사고, 기억, 운동을 만들어내는 거대한 전기 신호의 네트워크입니다. 이 시스템이 제대로 작동하려면 세포의 활동이 좁고 건강한 범위 내에서 유지되어야 합니다. 활동이 너무 적으면 기능 저하를 초래하지만, 너무 많으면 세포가 과부하되어 손상될 수 있는 위험한 상태가 됩니다. 과학자들은 오랫동안 미세아교세포(microglia)라고 불리는 특정 유형의 뇌 면역 세포가 잔해를 청소하고 불필요한 연결을 가지치기함으로써 이러한 균형을 유지하는 데 도움을 준다는 사실을 알고 있었습니다. 이 미세아교세포는 뇌의 유지보수 팀처럼 끊임없이 환경을 감시합니다. 최근 연구자들은 이 세포들이 더 큰 수용체 분자의 일부인 특정 단백질 조각을 생성하여 뇌 세포 주변의 액체 속에 자유롭게 떠다니게 한다는 사실을 발견했습니다. 이 조각은 알츠하이머와 같은 질병 중에 수치가 높아지는 것으로 알려져 있었지만, 건강한 뇌에서 정확히 어떤 역할을 하는지는 미스터리로 남아 있었습니다. 문제는 이 떠다니는 조각이 단순히 문제가 생겼음을 알리는 신호인지, 아니면 뇌 세포가 얼마나 열심히 작동할지를 조절하는 능동적인 역할을 하는지였습니다.
뮌헨 공과대학교와 여러 기관의 연구진은 살아있는 생쥐의 뇌에 이 떠다니는 단백질을 직접 주입했을 때 어떤 일이 일어나는지 관찰함으로써 이 수수께끼를 풀기 위해 나섰습니다. 그들은 기억에 중요한 영역인 해마에 집중했으며, 특수 현미경을 사용하여 개별 뇌 세포가 전기 신호를 보낼 때 빛나는 모습을 관찰했습니다. 과학자들이 sTREM2라고 알려진 가용성 단백질을 뇌 조직에 적용했을 때, 그들은 즉각적이고 가역적인 변화를 관찰했습니다. 자발적으로 신호를 보내던 뉴런들이 갑자기 느려졌습니다. 활동이 완전히 사라진 것은 아니었지만 현저히 감소했으며, 단백질을 씻어내자 세포들은 다시 정상적인 리듬으로 돌아왔습니다. 이는 이 단백질이 뇌의 전기적 소음의 볼륨을 몇 분 만에 낮출 수 있는, 뇌 활동에 대한 빠른 브레이크 역할을 한다는 것을 보여주었습니다.
연구진은 이 단백질이 뉴런에 직접 작용하는지, 아니면 미세아교세포의 도움이 필요한지를 테스트하여 이 메커니즘이 어떻게 작동하는지 이해하고자 했습니다. 그들은 일부 생쥐에서 미세아교세포를 제거한 후 실험을 다시 시도했습니다. 이 면역 세포들이 존재하지 않자, 단백질은 아무런 효과를 내지 못했고 뉴런들은 평소 속도로 계속해서 신호를 보냈습니다. 이는 단백질이 뉴런에 직접 닿지 않는다는 것을 증명했습니다. 대신, 단백ian은 미세아교세포가 일을 하도록 의존합니다. 연구팀은 이 단백질이 미세아교세포 표면에 있는 CD73라는 특정 효소와 결합한다는 것을 발견했습니다. 이 효소는 활성화된 뉴런이 방출하는 화학 신호를 아데노신(adenosine)이라는 다른 화학 물질로 전환하는 연쇄 반응의 일부입니다. 아데노신은 뉴런에게 진정하라고 명령하는 천연 물질입니다. CD73에 결합함으로써, 이 단백질은 이 진정 신호를 증폭시켜 뉴런이 발화율을 늦추도록 효과적으로 지시하는 것으로 보입니다.
연구진은 이 시스템이 고장 나면 어떤 일이 발생하는지 조사했습니다. 그들은 이 단백질에 대한 유전자가 아예 없는 생쥐들을 연구했습니다. 이 동물들은 정상적인 생쥐보다 높은 수준의 뇌 활동을 보였으며, 많은 뉴런이 더 빈번하게 신호를 보냈습니다. 과학자들이 이 생쥐들에게 단백질을 적용했을 때, 그것은 성공적으로 활동을 정상 수준으로 낮추었습니다. 반대로, 그들은 자연적으로 단백질을 과다 생성하는 다른 그룹의 생쥐들을 만들었습니다. 이 생쥐들은 정상 생쥐보다 낮은 기저 활동을 보였으며, 과학자들이 단백질을 더 추가하려고 했을 때 시스템이 이미 최대치에 도달했기 때문에 아무런 차이가 없었습니다. 그들은 또한 이 생쥐들에서 단백질을 차단하면 뇌 활동이 다시 상승한다는 것을 발견했습니다. 이는 뇌 속에 떠다니는 이 단백질의 양이 뉴런이 얼마나 활발한지를 직접적으로 결정한다는 것을 확인시켜 주었습니다.
이 연구는 또한 이 메커니즘이 발작과 같은 위험한 과잉 활동으로부터 뇌를 보호할 수 있는지 탐구했습니다. 연구진이 화학적 유도제를 사용하여 생쥐에게 발작을 유도했을 때, 단백질이 과다한 생쥐는 발작 사건이 더 적었고 증상도 덜 심했습니다. 대조적으로, 단백질이 부족한 생쥐는 더 빈번하고 강렬한 발작을 겪었습니다. 연구팀은 단백질이 결핍된 생쥐에게 진정 화학 물질인 아데노신을 모방하는 약물을 투여함으로써 발작 문제를 해결할 수 있음을 발견했는데, 이는 단백질이 뇌를 보호하기 위해 이 특정 경로를 통해 작동한다는 것을 입증합니다. 마지막으로, 그들은 이 보호 기제가 독성 단백질 덩어리가 뉴런을 통제 불능으로 만드는 알츠하이머 초기 단계에도 적용되는지 테스트했습니다. 그들이 건강한 뇌 조직에 이 독성 덩어리들을 적용했을 때, 뉴런들은 과잉 활성화되었습니다. 그러나 가용성 단백질이 존재한다면, 그것은 독성 덩어리의 존재에도 불구하고 뉴런을 진정시켜 과잉 활성화를 방지했습니다.
이러한 발견은 떠다니는 단백질이 단순히 질병의 표식일 뿐만 아니라, 뇌의 안정성을 지키는 능동적인 수호자임을 시사합니다. 그것은 뇌의 면역 세포를 사용하여 뉴런의 활동을 억제하는 빠른 작동 조절기 역할을 합니다. 뇌의 자연적인 진정 신호를 증폭함으로써, 그것은 발작과 알츠하이머 초기 단계에서 보이는 과잉 활동을 일으키는 전기적 폭풍을 예방할 수 있습니다. 이 연구는 이 단백질의 적절한 수준을 유지하는 것이 과도한 활동으로 인한 뇌 손상으로부터 뇌를 보호하는 핵심 전략이 될 수 있음을 나타내며, 뇌의 면역 체계와 전기 네트워크가 건강을 유지하기 위해 어떻게 함께 작동하는지에 대한 새로운 관점을 제공합니다.
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