Soluble TREM2 suppresses neuronal activity
Deze studie toont aan dat oplosbaar TREM2 (sTREM2) fungeert als een snelle, fysiologische onderdrukker van neuronale activiteit door te binden aan CD73 om purinerge microglia-neuron-signalering te activeren, waardoor het beschermt tegen excitotoxiciteit en een potentieel therapeutisch doelwit biedt voor de ziekte van Alzheimer en epilepsie.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van een preprint die niet peer-reviewed is. Dit is geen medisch advies. Neem geen gezondheidsbeslissingen op basis van deze inhoud. Lees de volledige disclaimer
De hersenen zijn een uitgestrekt netwerk van elektrische signalen, waarbij miljarden cellen communiceren om gedachte, geheugen en beweging te creëren. Voor dit systeem om te kunnen werken, moet de activiteit van deze cellen binnen een nauwe, gezonde marge worden gehouden. Te weinig activiteit leidt tot een verlies van functie, maar te veel kan gevaarlijk zijn, omdat de cellen dan overbelast en beschadigd kunnen raken. Wetenschappers weten al lang dat een specifiek type immuuncel in de hersenen, een microglia genoemd, helpt om deze balans te bewaren door puin op te ruimen en onnodige verbindingen te snoeien. Deze microgliaes fungeren als de onderhoudsploeg van de hersenen, die voortdurend de omgeving monitoren. Recentelijk ontdekten onderzoekers dat deze cellen een specifiek eiwitfragment produceren, een stukje van een groter receptormolecuul, dat vrij rondzweeft in de vloeistof die de hersencellen omringt. Hoewel de aanwezigheid van dit fragment bekend was als een teken van ziekten zoals Alzheimer, bleef de exacte functie ervan in een gezonde hersenstructuur een mysterie. De vraag was of dit zwevende stukje slechts een teken van problemen was, of dat het een actieve rol speelde in het controleren van hoe hard de hersencellen werkten.
Een team van onderzoekers aan de Technische Universiteit München en verschillende andere instellingen probeerde dit puzzelstuk op te lossen door te observeren wat er gebeurde wanneer zij dit zwevende eiwit direct in de hersenen van levende muizen introduceerden. Ze richtten zich op de hippocampus, een gebied dat cruetisch is voor het geheugen, en gebruikten een speciale microscoop om individuele hersencellen te zien oplichten terwijl ze elektrische signalen afvuurden. Wanneer de wetenschappers het oplosbare eiwit, bekend als sTREM2, op het hersenweefsel aanbrachten, observeerden zij een onmiddellijke en omkeerbare verandering. De neuronen, die spontaan hadden afgevuurd, vertraagden plotseling. De activiteit verdween niet volledig, maar daalde aanzienlijk, en wanneer het eiwit werd weggewassen, keerden de cellen terug naar hun normale ritme. Dit toonde aan dat het eiwit fungeert als een snelle rem op de hersenactiviteit, in staat om het volume van het elektrische gekletter in de hersenen binnen enkele minuten omlaag te brengen.
Om te begrijpen hoe dit werkte, testten de onderzoekers of het eiwit direct op de neuronen inwerkte of dat het hulp nodig had van de microglia. Zij verwijderden de microglia uit sommige muizen en probeerden het experiment opnieuw. Zonder deze immuuncellen aanwezig, had het eiwit geen effect; de neuronen bleven vuren op hun gebruikelijke tempo. Dit bewees dat het eiwit de neuronen niet direct aanraakt. In plaats daarvan vertrouwt het op de microglia om het werk te doen. Het team ontdekte dat het eiwit bindt aan een specif kind enzym op het oppervlak van de microglia genaamd CD73. Dit enzym maakt deel uit van een kettingreactie die een chemisch signaal, dat door actieve neuronen wordt vrijgegeven, omzet in een andere chemische stof, adenosine. Adenosine is een natuurlijke stof die neuronen vertelt om te kalmeren. Door aan CD73 te binden, lijkt het eiwit dit kalmerende signaal te versterken, waardoor de neuronen effectief worden aangestuurd om hun vuursnelheid te verlagen.
De onderzoekers keken vervolgens naar wat er gebeurt als dit systeem defect is. Ze bestudeerden muizen die het gen voor het eiwit geheel missen. Deze dieren vertoonden hogere niveaus van hersenactiviteit dan normale muizen, waarbij veel neuronen frequenter vuurden. Wanneer de wetenschappers het eiwit aan deze muizen toevoegden, slaagden zij erin de activiteit terug te brengen naar een normaal niveau. Omgekeerd creëerden zij een andere groep muizen die van nature extra hoeveelheden van het eiwit produceerden. Deze muizen hadden een lagere basisactiviteit dan normale muizen, en wanneer de wetenschappers meer eiwit toevoegden, maakte dat geen verschil omdat het systeem al maximaal belast was. Ze ontdekten ook dat als ze het eiwit blokkeerden bij de muizen die extra hoeveelheden produceerden, de hersenactiviteit weer omhoog ging. Dit bevestigde dat de hoeveelheid van dit zwevende eiwit in de hersenen direct bepaalt hoe actief de neuronen zijn.
De studie onderzocht ook of dit mechanisme de hersenen kan beschermen tegen gevaarlijke overactiviteit, zoals epileptische aanvallen. Wanneer de onderzoekers bij muizen een epileptische aanval induceerden met behulp van een chemische trigger, hadden de muizen met extra eiwit minder aanvallen en minder ernstige symptomen. In tegenstelling hiertoe leden de muizen die het eiwit misten vaker aan frequente en intense aanvallen. Het team ontdekte dat zij het probleem van de aanvallen bij de eiwit-arme muizen konden oplossen door hen een medicijn te geven dat de kalmerende stof adenosine nabootst, wat bewees dat het eiwit via dit specifieke pad werkt om de hersenen te beschermen. Tot slot testten zij of deze bescherming zich uitstrekte naar de vroege stadia van de ziekte van Alzheimer, waarbij giftige eiwitophopingen erom bekend staan dat ze neuronen ongecontroleerd laten vuren. Wanneer zij deze giftige ophopingen op gezond hersenweefsel aanbrachten, werden de neuronen hyperactief. Echter, wanneer het oplosbare eiwit aanwezig was, voorkwam dit de overactiviteit en hield het de neuronen rustig, ondanks de aanwezigheid van de giftige ophopingen.
Deze bevindingen suggereren dat het zwevende eiwit niet slechts een passieve marker van ziekte is, maar een actieve bewaker van de stabiliteit van de hersenen. Het fungeert als een snel reagerende regulator die de immuuncellen van de hersenen gebruikt om de neuronale activiteit in toom te houden. Door de natuurlijke kalmerende signalen van de hersenen te versterken, kan het het soort elektrische stormen voorkomen die leiden tot epileptische aanvallen en de hyperactiviteit die wordt gezien in de vroege stadia van Alzheimer. Het onderzoek geeft aan dat het handhaven van de juiste niveaus van dit eiwit een sleutelstrategie kan zijn om de hersenen te beschermen tegen schade veroorzaakt door overmatige activiteit, wat een nieuw perspectief biedt op hoe het immuunsysteem van de hersenen en het elektrische netwerk samenwerken om gezond te blijven.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.