Rethinking the Immune Responses Induced by Commercial Multicomponent Acellular and Whole Cell Pertussis Vaccines and Pertussis Infection in the Baboon Model

百日咳，医学上称为白喉，是一种由特定类型细菌引起的高度传染性呼吸道疾病。虽然对成年人来说可能症状较轻，但它对婴儿构成了严重威胁，可能导致肺炎、永久性残疾或死亡。几十年来，对抗这种疾病的主要手段一直是疫苗接种。从历史上看，第一代用于对抗百日咳的疫苗是由完整的、被杀死的细菌制成的。这些“全细胞”疫苗在预防疾病以及防止细菌在人与人之间传播方面都非常有效。然而，它们经常引起显著的副作用，因此在20世纪90年代被“无细胞”疫苗所取代。这些更新的版本仅包含细菌的少数纯化部分，而非整个生物体。虽然无细胞疫苗更安全且仍能保护儿童免于重症，但公共卫生数据显示出一个令人担忧的趋势：在采用这些新型疫苗的国家，百日咳病例数量稳步上升。科学家们长期以来一直怀疑，虽然新型疫苗可以阻止疾病发生，但却无法阻止细菌在鼻腔和咽喉中生存并传播给他人，但其中的生物学原因此前一直不明。

为了解开这个谜团，研究人员转向了一种能够模拟人类生理结构的模型：狒狒。在一项综合研究中，科学家比较了在接受现代无细胞疫苗、旧的全细胞疫苗或自然感染细菌后，狒狒免疫系统的反应。目标是深入观察血细胞，以了解身体的防御系统在面对这三种情况时是如何反应的。研究人员不仅寻找抗体（即中和病原体的蛋白质），还绘制了数千个基因的活动图谱，以了解免疫系统不同部分之间进行的更广泛的“对话”。他们想看看新型疫苗是否向身体的防御系统发送了与旧疫苗或真实感染不同的指令集。

研究结果显示，这三种暴露触发了截然不同的免疫景观。当狒狒接种现代无细胞疫苗时，它们的身体发起了强烈的、快速的反应，看起来非常像对病毒的反应。这可能是因为疫苗中包含了一种旨在预防脊髓灰质炎（小儿麻痹症）的成分，免疫系统将其识别为病毒威胁。这种“抗病毒”信号导致免疫系统产生专门对抗病毒的特定蛋白质，并激活了一种被称为细胞毒性T细胞的白细胞，这种细胞负责猎杀受感染的细胞。然而，这种反应并不包含清除肺部细菌感染所需的完整信号序列。免疫系统忙于准备一场病毒战，而不是细菌战。

相比之下，接受了旧的全细胞疫苗或自然感染了细菌的狒狒表现出了非常不同的模式。它们的免疫系统激活了一条涉及一种名为中性粒细胞的特定白细胞的路径，而这种细胞对于对抗细菌入侵至通过至关重要。这种反应是由一个复杂的信号链驱动的，其中包括炎症标志物和一种被称为Th17细胞的特定免疫细胞。这些细胞被认为是清除呼吸道细菌并防止其传播的关键。研究人员发现，全细胞疫苗和自然感染都能成功触发这种对抗细菌的机制，而现代无细胞疫苗则在很大程度上未能做到这一点。这种差异解释了为什么旧疫苗和自然感染在预防疾病传播方面提供更好的保护，尽管新型疫苗更安全且仍能预防重症。

研究还揭示了身体处理疫苗成分时细微但重要的差异。现代无细胞疫苗包含脊髓灰内麻痹成分，似乎使免疫系统处于一种更受控的状态。它激活了与红细胞生成和血液凝固相关的基因，表明身体正在谨慎地管理资源，而不是发动一场全面的炎症战争。而旧疫苗和感染则触发了更强有力且更广泛的炎症反应。这包括激活有助于免疫系统进行长期记忆的基因，从而建立起更持久的防御。研究人员观察到，受细菌感染的狒狒形成了对特定病原体的强大记忆，而接受全细胞疫苗的狒狒则展现出即时防御与长期记忆之间的平衡。相比之下，无细胞疫苗组表现出对产生即时抗体的强烈关注，但缺乏在其他两组中发现的那种深度的长期细胞记忆。

其中一个最引人注目的发现是疫苗的组成如何改变了免疫反应。本研究中使用的现代无细胞疫苗是“五联”版本的，这意味着它同时保护针对五种不同的疾病。研究人员发现，疫苗中包含的脊髓灰质炎成分是驱动抗病毒反应的主要因素。这表明，当今疫苗的包装方式——将多种抗原组合成单次注射——可能会以一种在旧有的单病种疫苗中未曾见到的方式塑造免疫系统的反应。研究并未认为新型疫苗是“错误”的或无效的；相反，它表明该疫苗教给免疫系统的是不同的课程。它教会身体产生抗体以停止疾病症状，但它并没有教会身体如何清除呼吸道中的细菌或阻止其传播。

研究人员还观察了免疫系统如何自我调节以防止过度反应。在接受全细胞疫苗或自然感染的组别中，身体会产生有助于在细菌被清除后平息免疫反应的信号。而在无细胞疫苗组中，身体激活了不同的调节信号，包括与抑制免疫活动的细胞相关的信号。这表明，新型疫苗可能会让免疫系统处于一种高警觉但低攻击性的状态，这虽然安全，但在清除细菌方面效果较差。研究证实，虽然无细胞疫苗在预防严重的咳嗽发作和住院方面表现出色，但它并不能产生那种阻止细菌首先在体内扎根的“杀灭性”免疫力。

这些发现为困扰多年之久的流行病学数据提供了清晰的生物学解释。从全细胞到无细胞疫苗的转变通过减少重症挽救了生命，但也改变了免疫反应的性质，使得细菌得以持续存在并传播。研究表明，未来疫苗设计的路径可能在于理解如何结合无细胞疫苗的安全性与全细胞疫苗那强大的、广谱的免疫激活能力。通过使用狒狒模型，研究人员能够在活体系统中观察这些复杂的相互作用，为开发下一代既能保护人体免受疾病侵害又能阻止其传播的疫苗提供了路线图。这项工作强调，免疫系统不是一个可以简单开启或关闭的开关，而是一个根据所展示的内容做出不同反应的复杂网络。理解这些细微差别对于创造能为所有人提供完整保护的疫苗至关重要。