Rethinking the Immune Responses Induced by Commercial Multicomponent Acellular and Whole Cell Pertussis Vaccines and Pertussis Infection in the Baboon Model

La tosse convulsa, nota medicalmente come pertosse, è una malattia respiratoria altamente contagiosa causata da un tipo specifico di batterio. Sebbene possa essere lieve negli adulti, rappresenta una grave minaccia per i neonati, potendo portare a polmonite, disabilità permanente o morte. Per decenni, la principale difesa contro questa malattia è stata la vaccinazione. Storicamente, i primi vaccini utilizzati per combattere la tosse convulsa erano composti da batteri interi e uccisi. Questi vaccini a "cellula intera" erano altamente efficaci nel prevenire non solo la malattia, ma anche la diffusione del batterio da persona a persona. Tuttavia, causavano spesso effetti collaterali significativi, portando alla loro sostituzione negli anni '9_0 con i vaccini "acellulari". Queste versioni più recenti contengono solo alcune parti purificate del batterio anziché l'intero organismo. Sebbene i vaccini acellulari siano più sicuri e proteggano ancora i bambini dal diventare molto malati, i dati di sanità pubblica mostrano una tendenza preoccupante: nei paesi che utilizzano questi nuovi vaccini, il numero di casi di tosse convulsa è aumentato costantemente. Gli scienziati sospettano da tempo che, mentre i nuovi vaccini fermano la malattia, essi non riescano a impedire al batterio di vivere nel naso e nella gola e di diffondersi agli altri, ma le ragioni biologiche di questa differenza sono rimaste a lungo oscure.

Per risolvere questo mistero, i ricercatori si sono rivolti a un modello che imita da vicino la fisiologia umana: il babbuino. In uno studio completo, gli scienziati hanno confrontato i sistemi immunitari dei babbuini dopo che avevano ricevuto il moderno vaccino acellulare, il vecchio vaccino a cellula intera o dopo una naturale infezione con il batterio. L'obiettivo era guardare profondamente all'interno delle cellule del sangue per vedere come il sistema di difesa del corpo reagisce a ciascuno di questi tre scenari. I ricercatori non si sono limitati a cercare gli anticorpi, ovvero le proteine che neutralizzano i germi; hanno mappato l'attività di migliaia di geni per comprendere la conversazione più ampia che avviene tra le diverse parti del sistema immunitario. Volevano vedere se il nuovo vaccino stesse inviando un set diverso di istruzioni alle difese del corpo rispetto al vecchio vaccino o a un'infezione reale.

Lo studio ha rivelato che le tre esposizioni scatenano paesaggi immunitari fondamentalmente diversi. Quando i babbuini hanno ricevuto il moderno vaccino acellulare, i loro corpi hanno lanciato una risposta forte e rapida che somigliava molto a una reazione a un virus. Ciò era probabilmente dovuto al fatto che il vaccino conteneva un componente destinato a proteggere dalla poliomielite, che il sistema immunitario ha riconosciuto come una minaccia virale. Questo segnale "antivirale" ha fatto sì che il sistema immunitario producesse proteine specifiche per combattere i virus e ha attivato un tipo di globulo bianco noto come cellula T citotossica, che caccia le cellule infette. Tuttavia, questa risposta non includeva l'intera gamma di segnali necessari per eliminare un'infezione batterica dai polmoni. Il sistema immunitario era impegnato a prepararsi per una battaglia virale piuttosto che per una batterica.

Al contrario, i babbuini che avevano ricevuto il vecchio vaccino a cellula intera o quelli che erano stati naturalmente infettati dal batterio hanno mostrato un modello molto diverso. I loro sistemi immunitari hanno attivato una via che coinvolge un tipo specifico di globulo bianco chiamato neutrofilo, fondamentale per combattere le invasioni batteriche. Questa risposta era guidata da una catena complessa di segnali che includeva marcatori infiammatori e un tipo specifico di cellula immunitaria chiamata cellula Th17. Queste cellule sono note per essere essenziali per eliminare i batteri dalle vie respiratorie e prevenirne la diffusione. I ricercatori hanno scoperto che sia il vaccino a cellula intera che l'infezione naturale hanno attivato con successo questa macchina da combattimento batterico, mentre il moderno vaccino acellulare ha fallito ampiamente nel farlo. Questa differenza spiega perché il vecchio vaccino e l'infezione naturale offrano una protezione migliore contro la diffusione della malattia, nonostante il nuovo vaccino sia più sicuro e prevenga comunque le forme gravi della malattia.

Lo studio ha anche svelato differenze sottili ma importanti nel modo in cui il corpo gestisce gli ingredienti del vaccino. Il moderno vaccino acellulare, che include la componente della polio, sembra mantenere il sistema immunitario in uno stato più strettamente regolato. Ha attivato geni associati alla produzione di globuli rossi e alla coagulazione del sangue, suggerendo che il corpo stia gestendo le risorse con cura senza scatenare una guerra infiammatoria su larga scala. Il vecchio vaccino e l'infezione, invece, hanno innescato una risposta infiammatoria più robusta e ampia. Questa includeva l'attivazione di geni che aiutano il sistema immunitario a ricordare l'infezione a lungo termine, creando una difesa più duratura. I ricercatori hanno osservato che i babbuini infettati dal batterio hanno sviluppato una forte memoria del germe specifico, mentre quelli con il vaccino a cellula intera mostravano un mix equilibrato di difesa immediata e memoria a lungo termine. Il gruppo del vaccino acellulare, tuttavia, mostrava un forte focus sulla produzione di anticorpi immediati, ma mancava della stessa profondità di memoria cellulare a lungo termine riscontrata negli altri due gruppi.

Uno dei risultati più sorprendenti è stato come la composizione del vaccino abbia cambiato la risposta immunitaria. Il moderno vaccino acellulare utilizzato nello studio era una versione "pentavalente", il che significa che proteggeva da cinque malattie diverse contemporaneamente. I ricercatori hanno scoperto che l'inclusione della componente della polio in questo mix è stata un fattore determinante per la risposta antivirale. Ciò suggerisce che il modo in cui i vaccini sono confezionati oggi — combinando più antigeni in un'unica iniezione — potrebbe stare plasmando la reazione del sistema immunitario in modi che non si vedevano con i vecchi vaccini a malattia singola. Lo studio non ha concluso che il nuovo vaccino fosse "sbagliato" o inefficace; piuttosto, ha dimostrato che insegna al sistema immunitario una lezione diversa. Insegna al corpo a produrre anticorpi per fermare i sintomi della malattia, ma non insegna al corpo a eliminare i batteri dalle vie aeree o a impedirne la diffusione.

I ricercatori hanno anche esaminato come il sistema immunitario regola se stesso per evitare sovrareazioni. Nei gruppi che avevano ricevuto il vaccino a cellula intera o l'infezione naturale, il corpo produceva segnali che aiutano a calmare la risposta immunitaria dopo che i batteri sono stati eliminati. Nel gruppo del vaccino acellulare, il corpo ha attivato diversi segnali regolatori, inclusi quelli associati a un tipo di cellula che sopprime l'attività immunitaria. Ciò suggerisce che il nuovo vaccino potrebbe mantenere il sistema immunitario in uno stato di alta allerta ma di bassa aggressività, il che è sicuro ma forse meno efficace nell'eliminare i batteri. Lo studio ha confermato che, sebbene il vaccino acellulare sia eccellente nel prevenire crisi respiratorie gravi e ospedalizzazioni, non crea la stessa immunità "sterilizzante" che impedisce ai batteri di insediarsi fin dall'inizio.

Questi risultati forniscono una chiara spiegazione biologica per i dati epidemiologici che hanno confuso le autorità sanitarie per anni. Il passaggio dai vaccini a cellula intera a quelli acellulari ha salvato vite riducendo la gravità della malattia, ma ha anche cambiato la natura della risposta immunitaria in un modo che permette ai batteri di persistere e diffondersi. Lo studio suggerisce che la strada da seguire per la progettazione dei vaccini possa risiedere nella comprensione di come combinare la sicurezza del vaccino acellulare con la potente attivazione immunitaria ad ampio spettro del vaccino a cellula intera. Utilizzando il modello del babbuino, i ricercatori sono stati in grado di osservare queste complesse interazioni in un sistema vivente, offrendo una tabella di marcia per lo sviluppo della prossima generazione di vaccini che possano proteggere sia dalla malattia che dalla sua diffusione. Il lavoro evidenzia che il sistema immunitario non è un singolo interruttore che può essere acceso o spento, ma una rete complessa che risponde in modo diverso a seconda di ciò che le viene mostrato esattamente. Comprendere queste sfumature è essenziale per creare vaccini che offrano una protezione completa per tutti.