Rethinking the Immune Responses Induced by Commercial Multicomponent Acellular and Whole Cell Pertussis Vaccines and Pertussis Infection in the Baboon Model

Keuchhusten, medizinisch als Pertussis bekannt, ist eine hochgradig ansteckende Atemwegserkrankung, die durch eine bestimmte Art von Bakterien verursacht wird. Während er bei Erwachsenen mild verlaufen kann, stellt er eine schwere Bedrohung für Säuglinge dar, was potenziell zu Lungenentzündung, dauerhafter Behinderung oder Tod führen kann. Seit Jahrzehnten ist die primäre Verteidigung gegen diese Krankheit die Impfung. Historisch gesehen wurden die ersten Impfstoffe zur Bekämpfung von Keuchhusten aus ganzen, abgetöteten Bakterien hergestellt. Diese „Ganzzell-Impfstoffe“ waren hocheffektiv darin, nicht nur die Krankheit zu verhindern, sondern auch die Verbreitung der Bakterien von Mensch zu Mensch. Sie verursachten jedoch häufig erhebliche Nebenwirkungen, was zu ihrem Ersatz durch „azelluläre“ Impfstoffe in den 19 90er Jahren führte. Diese neueren Versionen enthalten nur wenige gereinigte Teile der Bakterien statt des gesamten Organismus. Während die azellulären Impfstoffe sicherer sind und Kinder immer noch davor schützen, sehr schwer zu erkranken, zeigt die Datenlage der öffentlichen Gesundheit einen besorgniserregenden Trend: In Ländern, die diese neueren Impfstoffe verwenden, ist die Zahl der Keuchhustenfälle stetig gestiegen. Wissenschaftler vermutten schon lange, dass die neueren Impfstoffe zwar die Krankheit stoppen, aber nicht verhindern, dass die Bakterien in Nase und Rachen überleben und sich so auf andere übertragen; die biologischen Gründe für diesen Unterschied blieben jedoch bislang ungeklärt.

Um dieses Rätsel zu lösen, wandten sich Forscher an ein Modell, das die menschliche Physiologie eng nachahmt: den Pavian. In einer umfassenden Studie verglichen Wissenschaftler die Immunsysteme von Pavianen nach der Verabreichung des modernen azellulären Impfstoffs, des älteren Ganzzell-Impfstoffs oder nach einer natürlichen Infektion mit den Bakterien. Das Ziel war es, tief in die Blutzellen zu blicken, um zu sehen, wie das Abwehrsystem auf jedes dieser drei Szenarien reagiert. Die Forscher suchten nicht nur nach Antikörpern, also den Proteinen, die Keime neutralisieren; sie kartierten die Aktivität tausender Gene, um das breitere Gespräch zwischen den verschiedenen Teilen des Immunsystems zu verstehen. Sie wollten sehen, ob der neuere Impfstoff dem Abwehrsystem andere Anweisungen sendete als der ältere Impfstoff oder eine echte Infektion.

Die Studie ergab, dass die drei Expositionen grundlegend unterschiedliche Immunlandschaften auslösen. Als die Paviane den modernen azellulären Impfstoff erhielten, lösten ihre Körper eine starke, schnelle Reaktion aus, die der Reaktion auf ein Virus sehr ähnlich sah. Dies lag wahrscheinlich daran, dass der Impfstoff eine Komponente enthielt, die zum Schutz gegen Polio gedacht war, welche das Immunsystem als virale Bedrohung erkannte. Dieses „antivirale“ Signal veranlasste das Immunsystem dazu, spezifische Proteine zur Bekämpfung von Viren zu produzieren und eine Art von weißem Blutkörperchen namens zytotoxische T-Zelle zu aktivieren, die infizierte Zellen jagt. Diese Reaktion beinhaltete jedoch nicht das vollständige Spektrum an Signalen, die für die Beseitigung einer bakteriellen Infektion in der Lunge erforderlich sind. Das Immunsystem war damit beschäftigt, sich auf eine virale Schlacht vorzubereiten, statt auf eine bakterielle.

Im Gegensatz dazu zeigten die Paviane, die den älteren Ganzzell-Impfstoff erhalten hatten oder natürlich mit den Bakterien infiziert waren, ein sehr anderes Muster. Ihre Immunsysteme aktivierten einen Pfad, der eine bestimmte Art von weißem Blutkörperchen namens Neutrophiler umfasst, der entscheidend für die Bekämpfung bakterieller Invasionen ist. Diese Reaktion wurde durch eine komplexe Signalkette angetrieben, die Entzündungsmarker und eine spezifische Art von Immunzelle namens Th17-Zelle beinhaltete. Diese Zellen sind bekannt dafür, essenziell für die Beseitigung von Bakterien aus den Atemwegen und die Verhinderung ihrer Ausbreitung zu sein. Die Forscher fanden heraus, dass sowohl der Ganzzell-Impfstoff als auch die natürliche Infektion die bakterienbekämpfende Maschinerie erfolgreich auslösten, während der moderne azelluläre Impfstoff dies weitgehend versäumte. Dieser Unterschied erklärt, warum der ältere Impfstoff und die natürliche Infektion einen besseren Schutz gegen die Verbreitung der Krankheit bieten, obwohl der neuere Impfstoff sicherer ist und schwere Erkrankungen verhindert.

Die Studie deckte auch subtile, aber wichtige Unterschiede in der Art und Weise auf, wie der Körper mit den Inhaltsstoffen des Impfstoffs umgeht. Der moderne azelluläre Impfstoff, der eine Polio-Komponente enthält, schien das Immunsystem in einem stärker regulierten Zustand zu halten. Er aktivierte Gene, die mit der Produktion roter Blutkörperchen und der Blutgerinnung assoziiert sind, was darauf hindeutet, dass der Körper Ressourcen sorgfältig verwaltet, ohne einen vollumfänglichen Entzündungskrieg zu führen. Der ältere Impfstoff und die Infektion hingegen lösten eine robustere und breitere Entzündungsreaktion aus. Dies beinhaltete die Aktivierung von Genen, die dem Immunsystem helfen, die Infektion langfristig zu speichern, wodurch eine dauerhaftere Verteidigung geschaffen wird. Die Forscher beobachteten, dass die mit den Bakterien infizierten Paviane ein starkes Gedächtnis an den spezifischen Keim entwickelten, während die mit dem Ganzzell-Impfstoff geimpften eine ausgewogene Mischung aus unmittelbarer Abwehr und Langzeitgedächtnis zeigten. Die Gruppe mit dem azellulären Impfstoff hingegen zeigte einen starken Fokus auf die Produktion unmittelbarer Antikörper, ließ aber dieselbe Tiefe des zellulären Langzeitgedächtnisses vermissen, die in den anderen beiden Gruppen gefunden wurde.

Einer der beeindruckendsten Befunde war, wie die Zusammensetzung des Impfstoffs die Immunantwort veränderte. Der in der Studie verwendete moderne azelluläre Impfstoff war eine „pentavalente“ Version, was bedeutet, dass er gleichzeitig gegen fünf verschiedene Krankheiten schützt. Die Forscher fanden heraus, dass die Einbeziehung der Polio-Komponente in diese Mischung ein wesentlicher Treiber der antiviralen Antwort war. Dies deutet darauf hin, dass die Art und Weise, wie Impfstoffe heute zusammengestellt werden – indem mehrere Antigene in einer einzigen Spritze kombiniert werden –, die Reaktion des Immunsystems in einer Weise formen könnte, die bei älteren Impfstoffen gegen eine einzelne Krankheit nicht zu beobachten war. Die Studie fand nicht, dass der neuere Impfstoff „falsch“ oder unwirksam sei; vielmehr zeigte sie, dass er dem Immunsystem eine andere Lektion lehrt. Er lehrt den Körper, Antikörper zu bilden, um die Krankheitssymptome zu stoppen, aber er lehrt ihn nicht, die Bakterien aus den Atemwegen zu beseitigen oder deren Ausbreitung zu verhindern.

Die Forscher untersuchten auch, wie das Immunsystem sich selbst reguliert, um eine Überreaktion zu verhindern. In den Gruppen, die den Ganzzell-Impfstoff oder die natürliche Infektion erhalten hatten, produzierte der Körper Signale, die helfen, die Immunreaktion nach der Beseitigung der Bakterien zu beruhigen. In der Gruppe mit dem azellulären Impfstoff aktivierte der Körper andere regulatorische Signale, einschließlich solcher, die mit einer Art von Zelle assoziiert sind, die die Immunaktivität unterdrückt. Dies deutet darauf hin, dass der neuere Impfstoff das Immunsystem möglicherweise in einem Zustand hoher Alarmbereitschaft, aber geringer Aggressivität hält, was zwar sicher, aber vielleicht weniger effektiv bei der Beseitigung der Bakterien ist. Die Studie bestätigte, dass der azelluläre Impfstoff zwar exzellent darin ist, schwere Hustenanfälle und Krankenhausaufenthalte zu verhindern, aber nicht die gleiche „sterilisierende“ Immunität erzeugt, die verhindert, dass die Bakterien sich überhaupt erst festsetzen.

Diese Erkenntnisse liefern eine klare biologische Erklärung für die epidemiologischen Daten, die Gesundheitsbehörden jahrelang vor Rätsel gestellt haben. Der Übergang vom Ganzzell- zum azellulären Impfstoff hat Leben gerettet, indem er schwere Krankheitsverläufe reduziert hat, aber er hat auch die Art der Immunantwort verändert, was es den Bakterien ermöglicht, zu persistieren und sich auszubreiten. Die Studie legt nahe, dass der Weg nach vorn im Impfstoffdesign darin liegen könnte, die Sicherheit des azellulären Impfstoffs mit der kraftvollen, breit gefächerten Immunaktivierung der Ganzzell-Version zu kombinieren. Durch die Verwendung des Pavian-Modells konnten die Forscher diese komplexen Interaktionen in einem lebenden System beobachten und boten somit eine Roadmap für die Entwicklung der nächsten Generation von Impfstoffen, die sowohl gegen die Krankheit als auch gegen deren Ausbreitung schützen können. Die Arbeit unterstreicht, dass das Immunsystem kein einzelner Schalter ist, der ein- oder ausgeschaltet werden kann, sondern ein komplexes Netzwerk, das unterschiedlich reagiert, je nachdem, was genau ihm präsentiert wird. Das Verständnis dieser Nuancen ist entscheidend für die Schaffung von Impfstoffen, die für alle einen vollständigen Schutz bieten.