A pan-cancer spatial atlas from Asia Pacific reveals recurrent spatial theratopes
本研究提出了 ASTRA1.0，这是一个包含 400 例亚太地区肿瘤的全癌种空间图谱，它识别了复发性的空间细胞邻域，并基于药物靶点共定位定义了四种“空间治疗型”（Spatial Theratope）亚型，从而为预测生存期和指导合理联合治疗提供了一个框架。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
癌症很少是一个单一、统一的敌人。在肿瘤内部，恶性细胞并非孤立存在；它们被由健康细胞、免疫防御者和结构支持组织组成的复杂“城市”所包围。这种被称为肿瘤微环境的周围环境，就像是一个细胞不断相互作用、传递信号并相互影响的“社区”。科学家们早已知道，这些细胞的排列方式至关重要。正如城市的布局会影响交通流量或火灾蔓延的速度一样，肿瘤内细胞的物理组织结构可以决定疾病生长的速度以及对治疗的反应程度。然而，直到现在，我们对这些细胞城市的地图仍然是碎片化的，通常一次只能观察一种类型的癌症，或者依赖于混合了不同来源样本的数据，这使得很难看到全局图景。
一项来自亚太地区研究人员的新研究通过创建一个包含近400个肿瘤的庞大统一地图改变了这一现状。该图谱涵盖了13种不同的组织类型和26种特定的癌症亚型，汇集了来自澳大利亚、日本和台湾机构的数据。通过使用先进技术来精确观察每个细胞的位置及其开启的基因，该团队发现，尽管不同类型的癌症之间存在巨大差异，但这些肿瘤却共享了惊人数量的共同“社区结构”。最重要的是，他们发现药物靶点和免疫细胞在这些社区中的特定排列方式可以预测患者对治疗的反应，这表明靶点的位置可能与靶点本身同样重要。
研究人员首先收集了来自患有包括肺癌、肝癌、乳腺癌和结肠癌在内的多种癌症患者的组织样本。他们使用了一种名为 Xenium 的高分辨率成像技术对这些组织进行扫描，观察了近5700万个个体细胞中的近2000个特定基因。这使他们能够构建出肿瘤内部的详细三维图像，不仅识别出癌细胞，还识别出了周围的免疫细胞、血管和支持细胞。为了确保研究结果的准确性，他们还使用另一种方法测量了相同细胞中的蛋白质，证实了他们观察到的遗传信号与存在的物理蛋白质相匹配。这种严谨的方法确保了数据的一致性和可靠性，无论样本来自哪家医院或哪个国家。
团队首先注意到的一点是，虽然癌细胞本身根据其起源地看起来非常不同，但周围的支持细胞往往看起来和表现得一样。免疫细胞和结构细胞在不同类型的癌症中表现出相似的特征，这表明人体是在使用一套通用的“蓝图”来构建这些社区。然而，癌细胞保持着独特的身份，保留了基于其组织来源的独特特征。这种区别至关重要，因为这意味着虽然“社区”可能相似，但驱动疾病的“居民”对每种癌症类型都是独特的。
研究人员随后根据细胞“站在谁身边”对细胞进行了分组。他们发现细胞自然地聚集成八种截然不同的社区类型。有些社区由 T 细胞或 B 细胞等免疫细胞主导，而另一些则充满了支持细胞或血管。一个关键发现是，巨噬细胞（一种充当清洁工和组织者的免疫细胞）是在所有这些社区中最一致的组织者。无论在何处发现巨噬细胞，它们似乎都在塑造周围细胞的行为，就像社区领袖影响社区氛围一样。在某些区域，这些巨噬细胞似乎在帮助免疫系统对抗癌症；而在另一些区域，它们似乎在帮助癌症躲避免疫系统的攻击。
基于对“社区”的理解，团队开发了一种基于“空间治疗靶点”（Spatial Theratopes）对肿瘤进行分类的新方法。这一概念观察的是特定药物靶点相对于免疫检查点的空间位置。例如，许多现代癌症药物通过阻断一种被称为 PD-L1 的蛋白质来发挥作用，癌细胞利用这种蛋白质来关闭免疫攻击。研究人员发现，这些药物的有效性在很大程度上取决于药物靶点在物理上是否靠近它需要与之交会的免疫细胞。他们识别出了四种主要的相互作用模式。在一种模式中，一种有助于肿瘤构建血管的药物靶点 VEGF-A 始终紧挨着 PD-L1。这种配对出现在许多不同类型的癌症中，表明针对这两者共同进行靶向治疗的药物可能具有广泛的适用性，无论肿瘤的起源如何。
研究小组还测试了这些社区模式是否可以预测患者的预后。在一组接受针对 VEGF-A 和 PD-L1 联合用药治疗的肝癌患者中，研究人员发现，仅仅存在药物靶点并不足以保证成功。相反，结果取决于周围的社区环境。那些肿瘤中含有高比例特定支持细胞社区的患者，对治疗反应较差，病情进展更快。相比之下，拥有不同社区结构（即富含免疫细胞集群）的患者，其预后往往更好。这表明，与其仅仅观察单个靶点的存在，不如观察肿瘤的“地图”，能为患者如何对治疗做出反应提供更清晰的图景。
这些发现为如何对抗癌症提供了新的视角。医生未来可能不再是对每种特定类型的肿瘤进行同样的治疗，而是能够通过观察细胞的空间排列来选择最佳疗法。研究表明，肿瘤的物理组织结构是其行为的一个强大指标。通过理解这些共享的社区结构，研究人员可以设计出更好的药物组合，以针对特定的布局进行靶向治疗。虽然这项研究是基于回顾性数据进行的，且需要在未来的临床试验中进行进一步测试，但它为一种更精准、具备“位置感知能力”的癌症治疗方法奠定了坚实的基础。该图谱现已向科学界开放，作为一个共享资源，旨在帮助开发不仅针对癌症类型，而且针对其生存的独特“社区”的定制疗法。
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