A pan-cancer spatial atlas from Asia Pacific reveals recurrent spatial theratopes

Il cancro è raramente un nemico singolo e uniforme. All'interno di un tumore, le cellule maligne non esistono in isolamento; sono circondate da una complessa città di cellule sane, difensori immunitari e tessuti di supporto strutturale. Questo ambiente circostante, noto come microambiente tumorale, agisce come un quartiere dove le cellule interagiscono, si segnalano e si influenzano costantemente l'un tempo. Gli scienziati sanno da tempo che la disposizione di queste cellule è importante. Proprio come la conformazione di una città influisce sul flusso del traffico o sulla velocità con cui si propaga un incendio, l'organizzazione fisica delle cellule all'interno di un tumore può determinare quanto velocemente la malattia cresce e quanto risponde bene al trattamento. Tuttavia, fino ad ora, le nostre mappe di queste città cellulari sono state frammentate, guardando spesso a un solo tipo di cancro alla volta o facendo affidamento su dati che mescolano campioni provenienti da fonti diverse, rendendo difficile vedere il quadro generale.

Un nuovo studio condotto da ricercatori in tutta la regione dell'Asia-Pacifico ha cambiato questo scenario creando una mappa massiccia e unificata di quasi 400 tumori. Questo atlante copre 13 diversi tipi di tessuto e 26 sottotipi specifici di cancro, riunendo i dati di istituzioni in Australia, Giappone e Taiwan. Utilizzando una tecnologia avanzata per vedere esattamente dove si trova ogni cellula e quali geni sta attivando, il team ha scoperto che, nonostante le vaste differenze tra i tipi di cancro, questi tumori condividono un sorprendente numero di strutture di quartiere comuni. Cosa più importante, hanno scoperto che la specifica disposizione dei bersagli farmacologici e delle cellule immunitarie in questi quartieri può predire come un paziente risponderà al trattamento, suggerendo che la posizione di un bersaglio possa essere importante quanto il bersaglio stesso.

I ricercatori hanno iniziato raccogliendo campioni di tessuto da pazienti con una grande varietà di tumori, inclusi quelli del polmone, del fegato, del seno e del colon. Hanno utilizzato una tecnica di imaging ad alta risoluzione chiamata Xenium per scansionare questi tessuti, osservando quasi 2.000 geni specifici in quasi 57 milioni di singole cellule. Ciò ha permesso loro di costruire un'immagine dettagliata e tridimensionale dell'interno del tumore, identificando non solo le cellule cancerose, ma anche le cellule immunitarie, i vasi sanguigni e le cellule di supporto che le circondano. Per garantire l'accuratezza delle loro scoperte, hanno anche misurato le proteine nelle stesse cellule utilizzando un metodo diverso, confermando che i segnali genetici osservati corrispondevano alle proteine fisiche presenti. Questo rigoroso approccio ha garantito che i dati fossero coerenti e affidabili, indipendentemente dall'ospedale o dal paese da cui proveniva il campione.

Una delle prime cose che il team ha notato è che, mentre le cellule cancerose stesse apparivano molto diverse a seconda della loro origine, le cellule di supporto circostanti apparivano spesso uguali e agivano allo stesso modo. Le cellule immunitarie e le cellule strutturali condividevano caratteristiche simili in diversi tipi di cancro, suggerendo che il corpo costruisca questi quartieri utilizzando un insieme comune di progetti. Tuttavia, le cellule cancerose rimanevano distinte, mantenendo le loro identità uniche basate sul tessuto di origine. Questa distinzione è cruciale perché significa che, sebbene il "quartiere" possa essere simile, i "residenti" che guidano la malattia sono unici per ogni tipo di cancro.

I ricercatori hanno poi raggruppato le cellule in base a chi stavano accanto. Hanno scoperto che le cellule si raggruppavano naturalmente in otto tipi distinti di quartieri. Alcuni quartieri erano dominati da cellule immunitarie come le cellule T o le cellule B, mentre altri erano riempiti da cellule di supporto o vasi sanguigni. Una scoperta chiave è stata che i macrofagi, un tipo di cellula immunitaria che agisce come pulitore e organizzatore, erano gli organizzatori più costanti in tutti questi quartieri. Ovunque si trovassero i macrofagi, sembravano plasmare il comportamento delle cellule circostanti, proprio come un leader della comunità che influenza l'umore di un quartiere. In alcune aree, questi macrofagi sembravano aiutare il sistema immunitario a combattere il cancro, mentre in altre, sembravano aiutare il cancro a nascondersi dal sistema immunitario.

Costruendo su questa comprensione dei quartieri, il team ha sviluppato un nuovo modo per classificare i tumori basandosi sui "Spatial Theratopes" (teratopi spaziali). Questo concetto osserva dove si trovano i bersagli farmacologici rispetto ai checkpoint immunitari. Ad esempio, molti farmaci oncologici moderni funzionano bloccando una proteina chiamata PD-L1, che le cellule cancerose usano per spegnere gli attacchi immunitari. I ricercatori hanno scoperto che l'efficacia di questi farmaci dipende fortemente dal fatto che il bersaglio sia fisicamente vicino alle cellule immunitarie che deve coinvolgere. Hanno identificato quattro modelli principali di queste interazioni. In un modello, un bersaglio farmacologico chiamato VEGF-A, che aiuta i tumori a costruire vasi sanguigni, era costantemente trovato proprio accanto a PD-L1. Questo accoppiamento è stato osservato in molti diversi tipi di cancro, suggerendo che i farmaci che mirano a entrambi questi elementi potrebbero funzionare ampiamente, indipendentemente dall'origine del tumore.

Lo studio ha anche testato se questi modelli di quartiere potessero predire gli esiti dei pazienti. In un gruppo di pazienti con tumore al fegato che sono stati trattati con una combinazione di farmaci mirati a VEGF-A e PD-L1, i ricercatori hanno scoperto che la semplice presenza dei bersagli farmacologici non era sufficiente a garantire il successo. Inveve, l'esito dipendeva dal quartiere circostante. I pazienti i cui tumori presentavano un'alta proporzione di un particolare quartiere di cellule di supporto hanno risposto male al trattamento e hanno visto la loro malattia progredire più velocemente. Al contrario, i pazienti con una diversa struttura di quartiere, ricca di cluster di cellule immunitarie, tendevano ad andare meglio. Ciò suggerisce che guardare la mappa del tumore, piuttosto che la sola presenza di un singolo bersaglio, fornisce un quadro molto più chiaro di come un paziente risponderà.

Queste scoperte offrono una nuova prospettiva su come combattere il cancro. Invece di trattare ogni tumore di un tipo specifico nello stesso modo, i medici potrebbero un giorno essere in grado di guardare la disposizione spaziale delle cellule per scegliere la migliore terapia. Lo studio dimostra che l'organizzazione fisica di un tumore è un potente indicatore del suo comportamento. Comprendendo queste strutture di quartiere condivise, i ricercatori possono progettare migliori combinazioni di farmaci che mirano alla specifica disposizione del cancro. Sebbene lo studio si basi su dati retrospettivi e richieda ulteriori test in futuri studi clinici, esso fornisce una solida base per un approccio alla cura del cancro più preciso e consapevole della localizzazione. L'atlante stesso è ora disponibile alla comunità scientifica, fungendo da risorsa condivisa per aiutare a sviluppare terapie che siano adattate non solo al tipo di cancro, ma anche all'unico quartiere in cui vive.