A pan-cancer spatial atlas from Asia Pacific reveals recurrent spatial theratopes

Kanker is zelden een enkele, uniforme vijand. Binnen een tumor bestaan kwaadaardige cellen niet in isolatie; ze worden omringd door een complexe stad van gezonde cellen, immuunverdedigers en ondersteunende weefsels. Deze omgeving, bekend als het tumormicro-milieu, fungeert als een buurt waar cellen voortdurend met elkaar interageren, signalen uitwisselen en elkaar beïnvloeden. Wetenschappers weten al lang dat de ordening van deze cellen ertoe doet. Net zoals de lay-out van een stad bepaalt hoe het verkeer stroomt of hoe snel een brand zich verspreidt, kan de fysieke organisatie van cellen binnen een tumor bepalen hoe snel de ziekte groeit en hoe goed deze reageert op behandeling. Tot nu toe waren onze kaarten van deze cellulaire steden echter gefragmenteerd, waarbij vaak slechts één type kanker tegelijk werd bekeken of werd vertrouwd op gegevens die monsters uit verschillende bronnen mengden, wat het moeilijk maakte om het grotere plaatje te zien.

Een nieuwe studie van onderzoekers uit de regio Azië-Pacific heeft dit veranderd door een enorme, verenigde kaart te maken van bijna 400 tumoren. Deze atlas beslaat 13 verschillende soorten weefsels en 26 specifieke subtypes van kanker, en brengt gegevens samen van instellingen in Australië, Japan en Taiwan. Door geavanceerde technologie te gebruiken om precies te zien waar elke cel zich bevindt en welke genen deze aan zet, ontdekte het team dat deze tumoren, ondanks de enorme verschillen tussen kankertypes, een verrassend groot aantal gemeenschappelijke buurtstructuren delen. Het belangrijkste is dat ze ontdekten dat de specifieke ordening van medicijn-doelwitten en immuuncellen in deze buurten kan voorspellen hoe een patiënt op een behandeling zal reageren, wat suggereert dat de locatie van een doelwit even belangrijk kan zijn als het doelwit zelf.

De onderzoekers begonnen met het verzamelen van weefselmonsters van patiënten met een breed scala aan kankers, waaronder die van de longen, lever, borst en dikke darm. Ze gebruikten een hoogwaardige beeldvormingstechniek genaamd Xenium om deze weefsels te scannen, waarbij ze naar bijna 2.000 specifieke genen in bijna 57 miljoen individuele cellen keken. Dit stelde hen in staat om een gedetailleerd, driedimensionaal beeld van het binnenste van de tumor op te bouwen, waarbij niet alleen de kankercellen werden geïdentificeerd, maar ook de immuuncellen, bloedvaten en ondersteunende cellen die hen omringen. Om hun bevindingen nauwkeurig te controleren, maten ze ook eiwitten in dezelfde cellen met een andere methode, waarmee ze bevestigden dat de genetische signalen die ze zagen overeenkwamen met de aanwezige fysieke eiwitten. Deze rigoureuze aanpak zorgde ervoor dat de gegevens consistent en betrouwbaar waren, ongeacht uit welk ziekenhuis of welk land het monster kwam.

Een van de eerste dingen die het team opmerkte, was dat hoewel de kankercellen zelf er heel verschillend uitzagen afhankelijk van waar ze vandaan kwamen, de omringende ondersteunende cellen vaak hetzelfde leken en zich hetzelfde gedroegen. Immuuncellen en structurele cellen deelden vergelijkbare kenmerken bij verschillende soorten kanker, wat suggereert dat het lichaam deze buurten bouwt met behulp van een gemeenschappelijk pakket blauwdrukken. De kankercellen bleven echter onderscheidend en behielden hun unieke identiteit op basis van hun weefsel van oorsprong. Dit onderscheid is cruciaal omdat het betekent dat hoewel de "buurt" misschien vergelijkbaar is, de "bewoners" die de ziekte aandrijven, uniek zijn voor elk kankertype.

De onderzoekers groepeerden de cellen vervolgens op basis van met wie ze naast elkaar stonden. Ze ontdekten dat cellen zich van nature clusterden in acht verschillende soorten buurten. Sommige buurten werden gedomineerd door immuuncellen zoals T-cellen of B-cellen, terwijl andere vol zaten met ondersteunende cellen of bloedvaten. Een belangrijke ontdekking was dat macrofagen, een type immuuncel dat fungeert als een schoonmaker en organisator, de meest consistente organisatoren waren in al deze buurten. Waar macrofagen ook werden gevonden, leken zij de het gedrag van de cellen om hen heen te vormen, vergelijkbaar met een buurtleider die de stemming in een buurt beïnvloedt. In sommige gebieden leken deze macrofagen het immuunsysteem te helpen om de kanker te bestrijden, terwijl ze in andere gebieden juist leken te helpen de kanker te laten schuilen voor het immuunsysteem.

Voortbouwend op dit begrip van buurten, ontwikkelde het team een nieuwe manier om tumoren te classificeren op basis van "Spatial Theratopes". Dit concept kijkt naar waar specifieke medicijn-doelwitten zich bevinden ten opzichte van immuun-checkpoints. Bijvoorbeeld, veel moderne medicijnen tegen kanker werken door een eiwit genaamd PD-L1 te blokkeren, dat kankercellen gebruiken om immuunaanvallen uit te schakelen. De onderzoekers ontdekten dat de effectiviteit van deze medicijnen sterk afhangt van de vraag of het doelwit fysiek dicht bij de immuuncellen staat die het moet activeren. Ze identificeerden vier hoofdpatronen van deze interacties. In één patroon werd een medicijn-doelwit genaamd VEGF-A, dat tumoren helpt bij het opbouwen van bloedvaten, consequent direct naast PD-L1 gevonden. Deze combinatie werd gezien bij veel verschillende soorten kanker, wat suggereert dat medicijnen die beide tegelijk aanpakken, breed werkend kunnen zijn, ongeacht de oorsprong van de tumor.

Het team testte ook of deze buurtpatronen de uitkomsten voor patiënten konden voorspellen. In een groep patiënten met leverkanker die werden behandeld met een combinatie van medicijnen die gericht zijn op VEGF-A en PD-L1, ontdekten de onderzoekers dat de loutere aanwezigheid van de medicijn-doelwitten niet genoeg was om succes te garanderen. In plaats daarvan hing de uitkomst af van de omringende buurt. Patiënten wiens tumoren een hoog aandeel hadden van een specifieke ondersteunende celbuurt, reageerden slecht op de behandeling en zagen hun ziekte sneller verergeren. In contrast hiermee hadden patiënten met een andere buurtstructuur, rijk aan immuuncelclusters, de neiging om het beter te doen. Dit suggereert dat het kijken naar de kaart van de tumor, in plaats van enkel naar de aanwezigheid van een enkel doelwit, een veel duidelijker beeld geeft van hoe een patiënt op een behandeling zal reageren.

Deze bevindingen bieden een nieuw perspectief op hoe we kanker kunnen bestrijden. In plaats van elke tumor van een specifiek type op dezelfde manier te behandelen, zouden artsen in de toekomst mogelijk de ruimtelijke ordening van cellen kunnen gebruiken om de beste therapie te kiezen. De studie laat zien dat de fysieke organisatie van een tumor een krachtige indicator is van het gedrag ervan. Door deze gedeelde buurtstructuren te begrijpen, kunnen onderzoekers betere combinaties van medicijnen ontwerpen die gericht zijn op de specifieke lay-out van de kanker. Hoewel de studie gebaseerd is op retrospectieve gegevens en verdere testen vereist in toekomstige klinische trials, biedt het een sterk fundament voor een meer precieze, op locatie gerichte benadering van kankerbehandeling. De atlas zelf is nu beschikbaar voor de wetenschappelijke gemeenschap, dienend als een gedeelde bron om therapieën te helpen ontwikkelen die niet alleen zijn afgestemd op het type kanker, maar op de unieke buurt waarin het leeft.