LSD1 Expression is Associated with Immune Exclusion and Hypoxia-Related Transcriptional Programs in Triple-Negative Breast Cancer
这项研究表明，三阴性乳腺癌中高水平的 LSD1 表达通过 AP-1 介导的机制，驱动了以缺氧相关转录程序和免疫排斥为特征的预后不良表型，提示 LSD1 是治疗免疫冷型三阴性乳腺癌的一个具有前景的治疗靶点。
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乳腺癌并非单一的疾病，而是一系列不同病症的集合，每种病症都有其独特的行为和对治疗的反应。其中一种特别具有侵略性的形式被称为三阴性乳腺癌，它缺乏许多常见疗法所针对的特定受体，这使得医生面临的选择更加有限。近年来，免疫疗法通过训练人体自身的免疫系统来识别并攻击癌细胞，为患者带来了希望。然而，这种方法在处理三阴性病例时经常失败，因为肿瘤会制造出一道屏障，将免疫细胞挡在门外，而不让它们进入内部。这种现象被称为“免疫排斥”（immune exclusion），它导致癌症在不受控制的情况下持续生长。与此同时，这些肿瘤通常面临着缺氧问题（即低氧状态），这迫使它们重新调整内部化学机制以求生存。科学家们长期以来一直怀疑，细胞读取遗传指令的方式在这些行为中起到了重要作用，但连接氧水平、免疫屏蔽和遗传读取之间具体机制的研究仍不明确。
新加坡中央医院及其他几家机构的研究团队致力于通过观察一种名为 LSD1 的特定蛋白质的行为，来绘制这些联系的图谱。这种蛋白质扮演着“分子橡皮擦”的角色，通过移除 DNA 上的化学标签来开启或关闭某些基因。研究人员首先检查了数百份来自三阴性乳腺癌患者的存档组织样本。他们对组织进行染色，以观察癌细胞中这种“橡皮擦”蛋白的存在量，并追踪了这些患者随后的生存情况。他们发现了一个显著的模式：那些肿瘤中 LSD1 水平较高的患者，寿命较短且病情进展更为凶猛。当他们进一步观察这些肿瘤的免疫景观时，发现高 LSD1 水平的肿瘤确实是“冷”肿瘤，即它们在很大程度上缺乏用于对抗癌症所需的免疫细胞。这些肿瘤缺乏 T 细胞、B 细胞和其他防御细胞，有效地躲避了人体自然的监测系统。
为了理解这种蛋白质是如何导致这一现象的，研究人员从观察组织转向观察细胞内部的分子机制。他们使用了一种技术，可以精确观察 LSD1 蛋白位于 DNA 链上的具体位置。他们发现，在这些侵略性强的癌细胞中，LSD1 结合在遗传密码上的特定位点远多于正常细胞。在这些结合位点处，研究人员发现了一种独特的 DNA 序列特征，这种形状会吸引一组被称为 AP-1 的蛋白质，而 AP-1 是驱动细胞生长和生存的著名因子。这表明 LSD1 并非只是在随机漂浮，而是积极地与这些生长蛋白合作，重写细胞的指令。此外，团队注意到，由这种协作开启的基因，往往与肿瘤在缺氧环境下生存时被激活的基因相同，从而将该蛋白的活性与肿瘤在恶劣环境下的生存能力直接联系起来。
这项研究并未止步于观察；研究人员想要了解如果阻止这种蛋白质发挥作用会发生什么。他们转向了患者来源的类器官（organoids），即在实验室中培养的、能够模拟真实肿瘤结构的微小三维癌细胞簇。他们在这些类器官中使用了旨在阻断 LSD1 的药物。在这些受控实验中，药物成功地缩小了肿瘤。至关重要的是，当研究人员加入免疫细胞以构建更真实的实验环境时，药物在继续缩小癌细胞体积的同时，并未对免疫细胞造成伤害。事实上，这种治疗似乎通过增加癌细胞表面某些“标志物”的展示，使癌细胞对免疫系统变得更加可见，而免疫细胞本身保持健康且活跃。这表明该药物是在直接针对癌细胞，而非仅仅攻击免疫系统。
通过将数百名患者的临床数据与详细的分子图谱及实验室实验相结合，这项研究描绘出了一个关于该特定蛋白质如何驱动疾病的连贯图景。高水平的 LSD1 似乎像是一个开关，将肿瘤锁定在快速生长和适应缺氧的状态，同时抑制了那些通常会邀请免疫细胞发起攻击的信号。研究人员发现，这种蛋白质物理性地与促进生长的复合物相互作用，并占据了负责这些侵略性特征的 DNA 区域。虽然该研究证实了这些强关联性，并在实验室中证明了阻断该蛋白的潜力，但也指出在活体患者中建立直接的因果关系仍需进一步测试。尽管如此，研究结果提供了一个清晰的新方向：通过靶向这种“分子橡皮擦”，或许可以剥离肿瘤的防御机制，使其重新变得脆弱，从而易受免疫系统攻击，并有望改善这种难以治疗的乳腺癌患者的预后。
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