Spatial transcriptomics reveals coordinated epithelial invasion and stromal remodeling in adenomyosis

在人类子宫内部，一层脆弱的边界将两种截然不同的组织分隔开来：一种是被称为子宫内膜的内层衬里，它每月在月经期间脱落；另一种是被称为子肌层的厚实肌肉壁，它通过收缩来排出血液。在一种被称为子宫腺肌症的疾病中，这一边界发生了崩溃。本应留在表面的子宫内膜组织侵入了深层的肌肉壁。这种侵入导致肌肉增厚并形成瘢痕，从而导致数百万女性遭受严重的疼痛、出血过多和不孕症。虽然医生们早已知道这种组织迁移现象的存在，但其移动的具体步骤以及它们如何重塑周围肌肉的过程一直是一个谜。科学家们虽然能看到涉及其中的细胞，却无法观察到它们相对于彼此的位置，也无法了解它们在侵入发生时是如何进行沟通的。

为了解决这个问题，中国的研究人员转向了一种能够保留原始图谱的新型组织观察方法。他们没有通过粉碎组织样本来读取其遗传密码，而是使用了一种名为 Stereo-seq 的高分辨率技术。想象一张照片，它不仅展示了城市的色彩，还能精确揭示每栋建筑位于哪条街道，以及邻居之间正在进行怎样的对话。研究团队采集了三份接受过手术治疗的腺肌症患者的子宫组织样本。他们将这些组织切成薄片，并将其放置在一个特殊的芯片上，该芯片可以捕捉每一个微小点的遗传活动，从而保持每个细胞的位置完整。为了理清这海量的数据，他们将其与现有的单细胞类型遗传图谱相结合，从而能够精确识别出每一部分组织切片中存在的具体细胞类型。

研究人员首先观察了侵入过程中的地理分布情况。他们发现，处于侵入前沿的细胞并非随机散布，而是以一种特定的方式组织在一起。子宫内膜细胞（包括带有微小毛发状突起的纤毛细胞和非纤毛细胞）已经从原本的家园移动到了肌层中。在移动的过程中，它们的行为发生了改变。在刚刚开始侵入的区域，这些细胞开启了一套特定的遗传指令，这些指令与它们如何粘附在表面以及彼此之间的粘附有关。它们表现出松开对原有邻居抓握力的过程，随后又重新粘附到肌肉组织上，这一过程使它们能够在保持完整的状态下进行迁移。这并非组织的混乱崩溃，而是一种细胞如何抓握周围环境的协调转变。

一旦研究人员了解了细胞的位置及其移动方式，他们便进一步调查了这些侵入细胞如何与周围的肌肉细胞和免疫细胞进行交流。他们发现了一种清晰的通信模式，这种模式像是一个引导侵入的信号。侵入性的子宫内膜细胞正在发送和接收被称为趋化因子的化学信息。具体而言，一个涉及名为 CXCL12 的信号和名为 CXCR4 的受体的通路，似乎是这些细胞与免疫细胞进行沟通的主要方式。这种对话似乎起到了引导子宫内膜细胞向肌肉运动的作用。就好像免疫细胞铺设了一条面包屑路径，而子宫内膜细胞则循着这条路径深入组织内部。

研究表明，在子宫内膜细胞在肌肉中建立据点后，它们并非处于被动状态。它们开始积极地重塑周围的环境。研究人员发现，侵入细胞开始发出生长信号，特别是利用涉及 PDGF 和 IGF 的通路。这些信号指向平滑肌细胞和成纤维细胞，后者是负责构建组织结构框架的细胞。通过发送这些信号，侵入性细胞促使周围的肌肉增厚，并促使成纤维细胞沉积更多的瘢痕组织。这解释了为什么在腺肌症中子宫壁会变得如此坚硬且肥大；侵入性细胞本质上是在指示肌肉针对它们的存在做出生长和瘢化反应。

该研究得出结论，腺肌症并非单一事件，而是一个由不同细胞类型之间的特定对话驱动的多阶段过程。首先，子宫内膜细胞改变其粘附表面的方式以实现移动。接着，它们跟随免疫细胞铺设的化学轨迹到达肌肉。最后，一旦抵达，它们便发送生长信号，导致肌肉发生重构和瘢痕化。虽然研究人员指出，他们的发现是基于遗传图谱的，仍需进一步测试以证明这些信号在体内具体是如何运作的，但这项研究提供了一张清晰的空间图谱。它识别出了作为这种侵入核心调节器的特定化学通路，例如 CXCL12–CXCR4 和 PDGF/IGF 轴。这种全新的理解为未来的治疗提供了潜在的路线图，即通过中断这些特定的对话，从而可能在造成严重的疼痛和组织损伤之前阻止侵入过程。