Spatial transcriptomics reveals coordinated epithelial invasion and stromal remodeling in adenomyosis

ヒトの子宮内には、2つの異なる組織を隔てる繊細な境界が存在します。それは、毎月月経とともに剥がれ落ちる内層である「子宮内膜」と、血液を押し出すために収縮する厚い筋肉の壁である「子宮筋層」です。腺筋症と呼ばれる疾患では、この境界が崩壊します。本来は表面に留まっているべき子宮内膜の組織が、筋肉の壁の奥深くへと侵入するのです。この侵入によって筋肉は肥厚し、瘢痕化（傷跡）が生じ、それが何百万人もの女性に深刻な痛み、過多月経、そして不妊をもたらします。医師たちは、この組織の移動が起きていることを古くから知っていましたが、細胞がどのようなステップを経て移動し、どのように周囲の筋肉を再構築していくのかという正確な仕組みは、謎のまま残されてきました。科学者たちは関与している細胞を目で見ることはできましたが、それらが互いにどこに位置しているのか、また侵入が行われている間にどのようにコミュニケーションをとっているのかまでは把握できなかったのです。

この問題を解決するため、中国の研究者たちは、組織の元の地図を保存できる新しい手法に目を向けました。組織サンプルをすり潰して遺伝暗号を読み取る代わりに、彼らは「Stereo-seq」と呼ばれる高解像度の技術を用いました。これは、都市の色彩を示すだけでなく、どの建物がどの通りに位置し、隣人同士でどのような会話が行われているかを明らかにする写真のようなものです。研究チームは、腺筋症のために手術を受けた女性から採取した3つの子宮組織サンプルを使用しました。彼らはこれらの組織を薄くスライスし、各細胞の場所を維持したまま、あらゆる微小な地点の遺伝活動を捉えることができる特殊なチップの上に配置しました。この膨大なデータを理解するために、彼らは既存の個々の細胞タイプの遺伝地図と組み合わせることで、組織切片のあらゆる部分にどの細胞が存在するかを正確に特定することができました。

研究者たちはまず、侵入の地理学的構造を調査しました。その結果、侵入の最前線にある細胞は、単に無秩序に散らばっているのではなく、特定の様式で組織化されていることが判明しました。繊毛細胞（小さな毛のような突起を持つ細胞）と非繊毛細胞の両方を含む子宮内膜細胞が、本来の住処から筋肉の壁へと移動していました。移動する過程で、これらの細胞は行動を変化させていました。侵入を開始したばかりの領域では、これらの細胞は表面や互いに付着するための特定の遺伝的指示をオンにしていました。彼らは元の隣人との結びつきを緩め、その後、筋肉組織へと再び付着するように見えました。このプロセスにより、細胞は完全性を保ったまま移動することが可能となりました。これは組織の無秩序な崩壊ではなく、細胞が周囲への留まり方を調整した、協調的な変化でした。

研究者が細胞がどこにあり、どのように移動するかを理解した後、彼らはこれらの侵入細胞が周囲の筋肉や免疫細胞とどのように対話しているのかを調査しました。その結果、侵入を導く信号として機能する明確なコミュニケーションのパターンを発見しました。侵入する子宮内膜細胞は、「ケモカイン」として知られる化学的なメッセージを送り、受け取っていました。具体的には、CXCL12と呼ばれる信号と、それをレシーバーとするCXCR4を介した経路が、これらの細胞が免疫細胞とコミュニケーションをとる主要な方法であると考えられました。この会話は、まるで免疫細胞がパン屑の道を作り、子宮内膜細胞がそれに従うように、細胞の動きを誘導しているかのようでした。

子宮内膜細胞が筋肉の中に定着した後、研究は、それらが受動的なままではないことを示しました。彼らは周囲の環境を積極的に作り変え始めたのです。研究者たちは、侵入する細胞が成長信号、具体的にはPDGFやIGFに関わる経路を用いて信号を送り始めていることを見出しました。これらの信号は、平滑筋細胞や、組織の構造的枠組みを構築する責任を持つ線維芽細胞に向けられていました。これらの信号を送ることにより、侵入する細胞は周囲の筋肉を肥厚させ、線維芽細胞にさらなる瘢痕組織を形成させるよう促したのです。これにより、腺筋症において子宮壁が硬くなり、肥大化する理由が説明されます。侵入する細胞は、自身の存在に応答して筋肉を成長させ、瘢痕化させるよう指示しているのです。

この研究は、腺筋症が単一のイベントではなく、異なる細胞型間の特定の会話によって引き起こされる多段階のプロセスであることを結論付けています。第一に、子宮内膜細胞は移動を可能にするために表面への付着方法を変えます。次に、免疫細胞が敷いた化学的な跡を辿って筋肉に到達します。最後に、到着すると、彼らは成長信号を送り、筋肉の再構築と瘢痕化を引き起こします。研究者たちは、今回の知見は遺伝地図に基づいたものであり、これらの信号が体内で正確にどのように機能するかを証明するにはさらなる検証が必要であると述べていますが、本研究は疾患の明確な空間マップを提供しています。研究は、CXCL12–CXCR4およびPDGF/IGF軸といった、侵入の中心的調節因子として機能する特定の化学経路を特定しました。この新しい理解は、これらの特定の会話を遮断することで、腺筋症に伴う激しい痛みや組織損傷を引き起こす前に侵入を阻止できる可能性のある、将来的な治療法へのロードマップを提示しています。