Spatial transcriptomics reveals coordinated epithelial invasion and stromal remodeling in adenomyosis

인간의 자궁 내부에는 두 가지 서로 다른 조직을 나누는 섬세한 경계가 존재합니다. 하나는 매달 월경 중에 탈락하는 내막이라고 알려진 안쪽 벽인 자궁내막이며, 다른 하나는 혈액을 밀어내기 위해 수축하는 두꺼운 근육벽인 자궁근층입니다. 아데노미오시스(자궁선근증)라고 불리는 질환에서는 이 경계가 무너집니다. 원래 표면에 머물러야 할 자궁내막 조직이 근육벽 깊숙이 침투하는 것입니다. 이러한 침입은 근육을 두껍게 만들고 흉터를 남겨, 수백만 명의 여성들에게 심각한 통증, 과다 출혈, 그리고 불임을 유발합니다. 의사들은 이 조직의 이동이 일어난다는 사실을 오래전부터 알고 있었지만, 그 조직이 이동하는 정확한 단계와 그 과정에서 주변 근육을 어떻게 재형성하는지는 미스터리로 남아 있었습니다. 과학자들은 관련된 세포들을 볼 수는 있었지만, 침투가 일어나는 동안 그 세포들이 서로 어디에 위치해 있는지, 혹은 어떻게 소통하는지는 알 수 없었습니다.

이를 해결하기 위해 중국의 연구진은 조직의 원래 지도를 보존하는 새로운 방식으로 조직을 관찰했습니다. 유전자 코드를 읽기 위해 조직 샘플을 갈아버리는 대신, 그들은 Stereo-seq라고 불리는 고해 resolución 기술을 사용했습니다. 이것은 도시의 색상뿐만 아니라 각 건물이 정확히 어느 거리에 위치해 있는지, 그리고 이웃 간에 어떤 대화가 오가는지까지 밝혀내는 사진과 같다고 상상해 보십시오. 연구팀은 아데노미오시스 수술을 받은 여성들로부터 세 개의 자궁 조직 샘플을 채취했습니다. 그들은 이 조직들을 얇게 절편으로 만든 뒤, 모든 미세한 지점의 유전적 활동을 포착하면서도 각 세포의 위치를 온전히 유지할 수 있는 특수 칩 위에 배치했습니다. 이 방대한 양의 데이터를 이해하기 위해, 연구진은 이를 개별 세포 유형의 기존 유전자 지도와 결합하여, 조직 단면의 모든 부분에 정확히 어떤 세포들이 존재하는지 식별해 냈습니다.

연구진은 먼저 침투의 지리학을 살펴보았습니다. 그들은 침투의 선단부에 있는 세포들이 단순히 무작위로 흩어져 있는 것이 아니라, 특정한 방식으로 조직되어 있다는 것을 발견했습니다. 섬모 세포(작은 털 모양의 돌기가 있는 세포)와 비섬모 세포를 포함한 자궁내막 세포들이 본래의 집에서 벗어나 근육벽 안으로 이동했습니다. 이동하면서 이 세포들은 행동을 변화시켰습니다. 침투가 막 시작되는 영역에서 이 세포들은 표면 및 서로에게 달라붙는 방식과 관련된 특정 유전적 지침들을 활성화했습니다. 이 세포들은 원래의 이웃들과의 결속을 느슨하게 한 다음, 근육 조직에 다시 부착되는 것처럼 보였는데, 이는 세포들이 형태를 유지하면서도 이동할 수 있게 해주는 과정이었습니다. 이것은 조직의 무질서한 붕괴가 아니라, 세포들이 주변 환경을 붙잡는 방식의 조율된 변화였습니다.

연구진은 세포들이 어디에 있고 어떻게 이동하는지를 이해한 후, 이 침투하는 세포들이 주변의 근육 및 면역 세포들과 어떻게 대화하는지 조사했습니다. 그들은 침투를 안내하는 신호 역할을 하는 명확한 의사소 通 패턴을 발견했습니다. 침투하는 자궁내막 세포들은 케모카인(chemokines)이라고 알려진 화학적 메시지를 보내고 받았습니다. 구체적으로, CXCL12라는 신호와 이를 받아들이는 CXCR4라는 수용체가 연관된 경로가 이 세포들이 면역 세포와 소통하는 주요 방법인 것으로 나타났습니다. 이 대화는 자궁내막 세포의 움직임을 유도하는 데 도움을 주는 것처럼 보였습니다. 마치 면역 세포들이 빵 부스러기 길을 놓으면 자궁내막 세포들이 그 길을 따라 이동하며 조직 깊숙이 들어가는 것과 같았습니다.

자궁내막 세포들이 근육에 자리를 잡은 후, 연구는 이들이 수동적인 상태로 머물지 않는다는 것을 보여주었습니다. 침투하는 세포들은 환경을 능동적으로 재형성하기 시작했습니다. 연구진은 침투하는 세포들이 특히 PDGF와 IGF를 포함하는 경로를 사용하여 성장 신호를 보내기 시작한다는 것을 발견했습니다. 이 신호들은 평활근 세포와 조직의 구조적 틀을 만드는 역할을 하는 섬유아세포를 향했습니다. 이러한 신호를 보냄으로써, 침투하는 세포들은 주변 근육을 두껍게 만들고 섬유아세포가 더 많은 흉터 조직을 쌓도록 유도했습니다. 이것이 왜 아데노미오시스에서 자궁벽이 딱딱해지고 커지는지를 설명해 주는데, 침투하는 세포들이 자신들의 존재에 반응하여 근육이 성장하고 흉터가 생기도록 명령을 내리는 것입니다.

이 연구는 아데노미오시스가 단일 사건이 아니라, 서로 다른 세포 유형 간의 특정한 대화에 의해 주도되는 다단계 과정이라고 결론짓습니다. 첫째, 자궁내막 세포는 이동을 허용하기 위해 표면에 달라붙는 방식을 바꿉니다. 다음으로, 이들은 면역 세포가 놓은 화학적 흔적을 따라 근육에 도달합니다. 마지막으로, 도착한 후에는 성장 신호를 보내 근육이 재형성되고 흉터가 생기도록 합니다. 연구진은 자신들의 발견이 유전자 지도에 기반하고 있으며, 이 신호들이 체내에서 정확히 어떻게 작동하는지 증명하기 위해서는 추가적인 테스트가 필요하다고 언급했지만, 이 연구는 질병에 대한 명확한 공간적 지도를 제공합니다. 이 연구는 CXCL12–CXCR4 및 PDGF/IGF 축과 같은 특정 화학적 경로가 이 침투의 핵심 조절자 역할을 한다는 점을 밝혀냈습니다. 이러한 새로운 이해는 이러한 특정한 대화를 차단하여, 질환과 관련된 심각한 통증과 조직 손상이 발생하기 전에 침투를 멈출 수 있는 미래 치료법의 잠재적인 로드맵을 제시합니다.