🔬 materials science

Direct Modeling of Pore Size Evolution and Microcollapse in Lyophilization by Population Balance

تقدم هذه الورقة نموذج توازن سكاني فعال حاسوبياً يحاكي مباشرة تطور حجم المسام والانهيار المجهري أثناء التجفيف بالتجميد الصيدلاني، ويتنبأ بنجاح بمقاومة انتقال الكتلة ودرجة حرارة المنتج عبر ظروف مختلفة باستخدام ثابت معدل واحد خاص بالمادة.

المؤلفون الأصليون: Isaac Stonewall Wheeler (Purdue University Davidson School of Chemical Engineering), Vivek Narsimhan (Purdue University Davidson School of Chemical Engineering), Alina A. Alexeenko (Purdue University

نُشر 2026-10-02

📖 4 دقيقة قراءة☕ قراءة في استراحة قهوة

CC BY 4.0

المؤلفون الأصليون: Isaac Stonewall Wheeler (Purdue University Davidson School of Chemical Engineering), Vivek Narsimhan (Purdue University Davidson School of Chemical Engineering), Alina A. Alexeenko (Purdue University Davidson School of Chemical Engineering, Purdue University School of Aeronautics and Astronautics, Purdue University Birck Nanotechnology Center), Davide Fissore (Politecnico di Torino Dipartimento di Scienza Applicata e Tecnologia)

البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ✨ هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي للبحث أدناه. لم يكتبه المؤلفون ولم يصادقوا عليه. وللتحقق من الدقة التقنية، يرجى الرجوع إلى البحث الأصلي. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل

في عالم الطب، لا تستطيع العديد من الأدوية المنقذة للحياة الصمود أمام حرارة التجفيف التقليدي. وللحفاظ عليها، يستخدم المصنعون عملية تسمى التجفيف بالتجميد، أو "التحلل التجفيفي" (lyophilization). حيث يتم تجميد الدواء حتى يصبح صلبًا، ثم يوضع في فراغ حيث يتحول الجليد مباشرة إلى بخار ويختفي، تاركًا وراءه كعكة جافة ومسامية يمكن إعادة تكوينها لاحقًا. هذه الطريقة ضرورية للقاحات، والأجسام المضادة، وغيرها من المواد البيولوجية الحساسة، لكنها أيضًا بطيئة للغاية ومكلفة. وتتمثل العقبة في مرحلة التجفيف الأولية، حيث يتسامى الجليد. وتعتمد سرعة هذه العملية على مدى سهولة هروب بخار الماء عبر الأنفاق الضيقة للكعكة المجففة. فإذا كانت الأنفاق ضيقة أو مسدودة، فإن العملية تطول لأيام، مما يرفع التكاليف ويحد من كمية الدواء التي يمكن إنتاجها.

لعقود من الزمن، استخدم العلماء نموذجًا رياضيًا قياسيًا للتنبؤ بمدى سرعة حدوث هذا التجفيف. يعامل هذا النموذج المقاومة لتدفق البخار كمنحنى بسيط وثابت يتغير فقط مع زيادة سمك طبقة المادة المجففة. وهو يعمل بشكل جيد بما يكفي للعديد من الحالات، لكنه يواجه صعوبة عندما تكون تركيبة الدواء "أمورفية" (غير متبلورة) — أي في حالة تشبه الزجاج بدلاً من أن تكون بلورية. في هذه الحالات، ومع ارتفاع درجة حرارة المنتج أثناء التجفيف، يمكن للهيكل الزجاجي الدقيق أن يلين وينهار قليلاً. وهذه الظاهرة، المعروفة باسم "الانهيار المجهري" (microcollapse)، تغير حجم المسام داخل الكعكة، مما يغير مدى سهولة هروب البخار. لم تستطع النماذج القديمة التنبؤ بهذا التغيير؛ إذ كانت تتطلب من الباحثين إجراء تجارب منفصلة ومستهلكة للوقت لكل إعداد درجة حرارة جديد لمعرفة كيف تتغير المقاومة.

لقد طور فريق من الباحثين في جامعة بوردو وجامعة بوليتكنيكو دي تورينو طريقة جديدة لنمذجة هذه العملية تنظر مباشرة إلى الشكل المتغير للمسام. فبدلاً من التخمين حول كيفية تغير المقاومة، قاموا ببناء نموذج يتتبع "تجمعات" المسام داخل الكعكة أثناء تطورها. لقد تخيلوا المسام ليس كفتحات ثابتة، بل كتجمعات حية تنمو وتندمج. فبينما يتسامى الجليد، تولد مسام جديدة. وفي الوقت نفسه، إذا ارتفعت درجة الحرارة كثيرًا، يمكن للجدران الزجاجية بين المسام المتجاورة أن تلين وتندمج، مما يخلق أنفاقًا أكبر وأقل عددًا. استخدم الباحثون نهجًا رياضيًا يسمى "توازن الجموع" (population balance) لتتبع عمليات الولادة والاندماج هذه في الوقت الفعلي. ومن خلال عدّ عدد المسام الموجودة وكيفية تغير أحجامها، يمكن للنموذج حساب المقاومة لتدفق البخار دون الحاجة إلى قياسها تجريبيًا لكل حالة على حدة.

اختبر الفريق هذا النهج الجديد مقابل بيانات واقعية من دراسات سابقة ومن تجاربهم الخاصة. وقد نظروا في نوعين من المواد: "الدكستران البلوري"، الذي لا ينهار، ومزيج "السكروز والبروتين" الأمورفي، الذي ينهار. بالنسبة للمادة البلورية، عمل النموذج بشكل مثالي من خلال تتبع حجم المسام التي تنشأ عن بلورات الجليد فقط، مما أكد سلامة الرياضيات الأساسية. أما بالنسبة للمواد الأمورفية، حيث يعد الانهيار المجهري عاملًا رئيسيًا، فقد أثبت النموذج قيمته الحقيقية. ففي إحدى مجموعات التجارب التي تضمنت تركيبة بروتينية، قام الباحثون بملاءمة النموذج لحالتين متطرفتين من التجفيف — واحدة باردة جدًا وأخرى أكثر دفئًا. وبمجرد معايرة النموذج بهاتين الحالتين، نجح في التنبؤ بسلوك التجفيف لثلاث حالات متوسطة أخرى لم يسبق له رؤيتها. أما النموذج القياسي القديم، فلم يكن بإمكانه مطابقة البيانات إلا إذا تم ضبطه بشكل منفصل لكل حالة، مما يجعله غير مفيد للتنبؤ بالسيناريوهات الجديدة.

كما استكشف الباحثون ما إذا كان معدل اندماج هذه المسام خاصية ثابتة للمادة نفسها. فقد اختبروا تركيزات مختلفة من السكروز وطرق تجميد مختلفة لمعرفة ما إذا كان "ثابت معدل الانهيار المجهري" يظل ثابتًا. وتشير نتائجهم إلى أنه بالنسبة لمادة معينة، فإن هذا المعدل هو بالفعل خاصية فيزيائية ثابتة، مستقلة عن كمية الدواء في المحلول أو كيفية تجميده. وهذا الاكتشاف مهم لأن الأمر يعني أن المهندسين يمكنهم تحديد هذا المعدل مرة واحدة لدواء معين ثم استخدالُه لتصميم دورات تجفيف لأي نطاق من درجات الحرارة، بدلاً من إجراء اختبارات لا تنتهي قائمة على التجربة والخطأ.

ورغم أن النموذج الجديد ليس بعد بديلاً مثاليًا للنموذج القديم، إلا أنه يوفر نافذة أوضح لما يحدث داخل وعاء التجفيف. فهو يربط الواقع الفيزيائي للهياكل الزجاجية المنهارة بالتنبؤ الرياضي لسرعة التجفيف. ويشير المؤلفون إلى أن النموذج لا يزال يعتمد على بعض المعلمات التقديرية، وأن العلاقة الدقيقة بين حجم المسام ومقاومة التدفق في بيئات الغاز المعقدة والمخلخلة هذه تحتاج إلى مزيد من الدراسة. ومع ذلك، فإن العمل يثبت أنه من خلال معاملة بنية المسام كنظام ديناميكي يتغير بمرور الوقت، فمن الممكن تقليل عدد التجارب اللازمة لتصميم دورات تجفيف فعالة. وقد يؤدي هذا في النهاية إلى تسريع أوقات إنتاج الأدوية الحيوية، مما يضمن وصول الأدوية المنقذة للحياة إلى المرضى بسرعة أكبر وبتكلفة أقل.

ملخص تقني: النمذجة المباشرة لتطور حجم المسام والانهيار المجهري في التجفيف بالتجميد باستخدام توازن الجمهرة

بيان المشكلة
في مرحلة التجفيف الأولي لعملية التجفيف بالتجميد (التجفيف بالتبريد) المستخدمة في الصناعات الدوائية، تُعد مقاومة انتقال الكتلة ( $R_p$ ) للطبقة المجففة معلماً حرجاً يحكم مدة العملية ودرجة حرارة المنتج. بالنسبة للصيغ غير البلورية (amorphous)، من المعروف أن $R_p$ تنخفض مع اقتراب درجة حرارة المنتج من درجة الانتقال الزجاجي ( $T_g'$ ), وهي الظاهرة التي تسمى "الانهيار المجهري" (microcollapse). إن نماذج المحاكاة الحالية، مثل نموذج "بيكال" (Pikal) القياسي، تعامل $R_p$ كدالة تجريبية ضعيفة الخطية مع ارتفاع الطبقة المجففة ( $h_d$ ) باستخدام معاملات ( $a_0, a_1, a_2$ ) يجب ملاءمتها لكل مجموعة محددة من ظروف العملية. وهذا يستلزم حملات تجريبية واسعة النطاق لتوصيف المقاومة عبر درجات حرارة الرف وضغوط الغرفة المختلفة. علاوة على ذلك، تفتقر هذه النماذج التجريبية إلى رابط فيزيائي مباشر بالبنية المسامية المتطورة، مما يجعل من الصعب التنبؤ بالسلوك تحت ظروف غير مختبرة أو استخدام قياسات توزيع حجم المسام اللاحقة للمعايرة في النموذج.

المنهجية
يقترح المؤلفون نموذجاً جديداً على مستوى القنينة يستبدل التعبير التجريبي للمقاومة بوصف ميكانيكي لتطور توزيع حجم المسام (PSD). يدمج هذا النهج إطار انتقال الحرارة والكتلة القياسي لـ "بيكال" مع نموذج توازن الجمهرة (PBM).

صياغة توازن الجمهرة: يعامل النموذج الفراغ الموجود في الطبقة المجففة كمجموعة من المسام المنفصلة. يتم نمذجة الانهيار المجهري كعملية تجميع غير عكسية حيث تندمج مسامتان لتكوين مسام واحدة أكبر، ويحكم هذه العملية ثابت معدل $k(T)$ . كما يتم توليد مسام جديدة باستمرار عند جبهة التسامي نتيجة تسامي بلورات الجليد.
طريقة العزوم: للحفاظ على كفاءة حسابية مقاربة للنماذج القياسية، يطبق المؤلفون طريقة العزوم على المعادلة الرئيسية لتوازن الجمهرة. يتتبع النموذج العزم من الدرجة صفر (إجمالي عدد المسام، $\mu_0$ )، والعزم من الدرجة الأولى (إجمالي حجم المسام، $\mu_1$ )، والعزم من الدرجة الثانية ( $\mu_2$ ).
علاقة مقاومة انتقال الكتلة: يتم اشتقاق مقاومة انتقال الكتلة $R_p$ كدالة لهذه العزوم. بافتراض انتشار كنودسن (Knudsen diffusion) (النظام السائد في التجفيف بالتجميد)، ترتبط $R_p$ بالعزوم عبر تعبير يتضمن الالتواء (tortuosity) وعزماً كسرياً ( $\mu_{3/2}$ )، والذي يتم تقديره باستخدام إغلاق استيفائي (استيفاء لاغرانج للعزوم اللوغاريتمية).
الاعتماد على درجة الحرارة: يتم نمذجة ثابت معدل التجميع $k(T)$ باستخدام دالة سيجمويد (sigmoid) أو معادلة مشابهة لـ MYEGA لالتقاط التسارع السريع للانهيار المجهري مع اقتراب درجة حرارة المنتج من درجة الحرارة الحرجة.
التحقق التجريبي: تم التحقق من صحة النموذج مقابل أربع مجموعات بيانات:
- مجموعتان من الأدبيات: صيغة غير بلورية (BSA/sucrose) مع بيانات تدفق كتلي من تقنية TDLAS، وصيغة بلورية (dextran) مع توزيع حجم مسام مقاس بواسطة المجهر الإلكتروني الماسح (SEM).
- مجموعتان من البيانات التجريبية الجديدة: محاليل السكروز والدكستران التي جُففت بالتجميد تحت درجات حرارة رف وتركيزات متغيرة، مع تسجيل درجات حرارة المنتج وأوقات التجفيف.

المساهمات الرئيسية

الرابط الميكانيكي: يرسخ هذا العمل رابطاً رياضياً مباشراً بين التطور الفيزيائي للهياكل المسامية (تحديداً عزوم توزيع حجم المسام) ومقاومة انتقال الكتلة الكلية، متجاوزاً الارتباطات التجريبية البحتة.
القدرة التنبؤية: من خلال نمذجة الفيزياء الكامنة وراء تجميع المسام، يمكن للنموذج التنبؤ بـ $R_p$ ودرجات حرارة المنتج للظروف المتوسطة باستخدام معاملات تم ملاءمتها فقط للحالات القصوى (مثل درجات حرارة الرف المنخفضة والعالية)، بينما يتطلب نموذج "بيكال" القياسي إعادة الملاءمة لكل حالة.
استخدام البيانات الهيكلية: يسمح النموذج بالدمج المباشر لتوزيعات حجم المسام المقاسة (مثل SEM) لتقييد المعلمات التجريبية ( $N$ و $S$ ، اللذان يمثلان كثافة المسام وتدرج الحجم)، مما يقلل الاعتماد على ملاءمة المنحنيات لبيانات العملية وحدها.
الكفاءة الحسابية: رغم التعقيد الفيزيائي المضاف، تحافظ نهج العزوم على عبء حسابي مماثل للنماذج الأدبية القياسية، مما يجعله مناسباً لتصميم العمليات وتحسينها.

النتائج

الصيغ غير البلورية: عند ملاءمة النموذج لحالتين متطرفتين من ظروف التجفيف لصيغة غير بلورية، نجح نموذج PBM في التنبؤ بدرجات حرارة المنتج وأوقات التجفيف لثلاث حالات متوسطة بدقة تضاهي ملاءمات "بيكال" لكل حالة على حدة. وهذا يثبت قدرة النموذج على التقاط التطور المعتمد على درجة الحرارة للمقاومة دون الحاجة لإعادة تحديد المعلمات.
الصيغ البلورية: بالنسبة للدكستران البلوري (حيث يكون الانهيار المجهري ضئيلاً، $k \approx 0$ )، تم ملاءمة النموذج مع توزيعات حجم المسام المقاسة بواسطة SEM. وباستخدام هذه العزوم المقاسة لتثبيت $N$ و $S$ ، تنبأ النموذج بدقة بـ $R_p$ عبر أربع دورات تجريبية مختلفة باستخدام معلمتين عالميتين فقط ( $C$ و $R_s$ ). وقد أكد ذلك أن الاختلافات في المقاومة بين دفعات الدكستران البلورية المختلفة يمكن تفسيرها بالاختلافات في توزيعات حجم المسام.
الملاءمة متعددة التجارب: أدت الملاءمة المتزامنة لست تجارب للسكروز (بتركيزات وبروتوكولات تجميد متغيرة) إلى الحصول على مجموعة واحدة من ثوابت معدل الانهيار المجهري ( $k(T)$ ) ومعلمات الالتواء ( $C$ ). وبينما أظهر النموذج بعض الانحراف في التنبؤ بأوقات التجفيف في حالات معينة ذات تركيز عالٍ، إلا أنه نجح في التقاط الاتجاهات العامة لتطور المقاومة.
نظام التدفق: يشير التحليل إلى أن التدفق في الطبقة المجففة يعمل بشكل أساسي في النظام الانتقالي بين تدفق كنودسن والتدفق اللزوجي، رغم أن افتراض كنودسن يظل تقريباً معقولاً لتعبيرات المقاومة المستمدة.

الأهمية والادعاءات
يزعم البحث أن نهج توازن الجمولة هذا يوفر أساساً أكثر صرامة لنمذجة عملية التجفيف بالتجميد. ومن خلال وصف الآلية الفيزيائية للانهيار المجهري (تجميع المسام) بدلاً من مجرد نتيجته التجريبية، يقلل النموذج من عدد التجارب المطلوبة لتصميم دورات تجفيف مثالية للصيغ غير البلورية. ويقترح المؤلفون أن هذا الإطار يمكن أن يسهل تصميم دورات تهدف عمداً إلى تحفيز الانهيار المجهري لتقصير أوقات الدورات، بشرما تم التحقق من سمات جودة المنتج. بالإضافة إلى ذلك، فإن القدرة على دمج قياسات البنية المسامية المباشرة (مثل SEM) في النموذج توفر مساراً لتقليل حساسية معلمات النموذج لبيانات عملية محددة، مما قد يجعل النموذج أكثر قوة وقابلية للنقل عبر الصيغ والمعدات المختلفة. ويخلص العمل إلى أن ثابت معدل الانهيار المجهري قد يكون معلمة مادية مستقلة عن الهندسة المسامية الدقيقة، وهي فرضية تستحق مزيداً من الاستقصاء.

أبحاث مشابهة