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Direct Modeling of Pore Size Evolution and Microcollapse in Lyophilization by Population Balance

본 논문은 단일 물질 특이적 속도 상수를 사용하여 다양한 조건에서 질량 전달 저항과 제품 온도를 성공적으로 예측하며, 제약 동결 건조 중 기공 크기 진화와 미세 붕괴를 직접 시뮬레이션하는 계산 효율적인 인구 균형 모델을 제시한다.

원저자: Isaac Stonewall Wheeler (Purdue University Davidson School of Chemical Engineering), Vivek Narsimhan (Purdue University Davidson School of Chemical Engineering), Alina A. Alexeenko (Purdue University

게시일 2026-10-02

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CC BY 4.0

원저자: Isaac Stonewall Wheeler (Purdue University Davidson School of Chemical Engineering), Vivek Narsimhan (Purdue University Davidson School of Chemical Engineering), Alina A. Alexeenko (Purdue University Davidson School of Chemical Engineering, Purdue University School of Aeronautics and Astronautics, Purdue University Birck Nanotechnology Center), Davide Fissore (Politecnico di Torino Dipartimento di Scienza Applicata e Tecnologia)

원본 논문은 CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 라이선스로 제공됩니다. ✨ 이것은 아래 논문에 대한 AI 생성 설명입니다. 저자가 작성하거나 승인한 것이 아닙니다. 기술적 정확성을 위해서는 원본 논문을 참조하세요. 전체 면책 조항 읽기

의학계에서 많은 생명을 구하는 약물들은 전통적인 건조 방식의 열기를 견뎌내지 못합니다. 이를 보존하기 위해 제조사들은 동결 건조(lyophilization)라고 불리는 공정을 사용합니다. 약물을 완전히 얼린 후, 얼음이 기체로 직접 변하여 사라지는 진공 상태에 놓는 방식입니다. 이 과정을 거치면 나중에 다시 용해할 수 있는 건조하고 다공성인 케이크 형태가 남습니다. 이 방법은 백신, 항체 및 기타 섬세한 생물학적 제제에 필수적이지만, 믿을 수 없을 정도로 느리고 비용이 많이 듭니다. 병목 현상은 얼음이 승화되는 1차 건조 단계에서 발생합니다. 이 과정의 속도는 수증기가 건조된 케이크 내부의 미세한 터널을 얼마나 쉽게 빠져나갈 수 있는지에 달려 있습니다. 만약 터널이 좁거나 막혀 있다면, 과정은 며칠씩 길어지게 되어 비용을 높이고 의약품 생산량을 제한하게 됩니다.

수십 년 동안 과학자들은 건조가 얼마나 빨리 일어날지 예측하기 위해 표준 수학 모델을 사용해 왔습니다. 이 모델은 증기 흐름에 대한 저항을 건조된 물질의 층이 두꺼워짐에 따라 변화하는 단순하고 고정된 곡선으로 취급합니다. 이 모델은 많은 상황에서 충분히 잘 작동하지만, 약물 제형이 결정(crystal)이 아닌 무정형(amorphous, 유리 같은 상태)일 때는 어려움을 겪습니다. 이러한 경우, 건조 중에 제품이 가열됨에 따라 섬세한 유리 구조가 부드러워지거나 약간 붕괴될 수 있습니다. "미세 붕괴(microcollapse)"라고 알려진 이 현상은 케이크 내부의 기공 크기를 변화시켜 증기가 얼마나 쉽게 탈출할 수 있는지를 바꿉니다. 기존 모델은 이러한 변화를 예측할 수 없었기에, 연구자들은 저항이 어떻게 변하는지 확인하기 위해 새로운 온도 설정마다 별도의 시간 소모적인 실험을 수행해야 했습니다.

퍼듀 대학교와 폴리테크니코 디 토리노의 연구팀은 기공의 변화하는 모양을 직접 관찰하는 새로운 방식의 모델링을 개발했습니다. 저항이 어떻게 변하는지 추측하는 대신, 그들은 케이크 내부의 기공 집단을 추적하는 모델을 구축했습니다. 그들은 기공을 정적인 구멍이 아니라 성장하고 합쳐지는 살아있는 집단으로 상상했습니다. 얼음이 승화함에 따라 새로운 기공이 탄생합니다. 동시에 온도가 너무 높아지면 인접한 기공 사이의 유리 벽이 부드러워지고 합쳐져 더 크고 적은 수의 터널을 만들게 됩니다. 연구진은 이러한 탄생과 합침을 추적하기 위해 '집단 균형(population balance)'이라는 수학적 접근법을 사용했습니다. 기공이 몇 개 존재하는지와 그 크기가 어떻게 변하는지를 계산함으로써, 모델은 실험적으로 측정할 필요 없이 증기 흐름에 대한 저항을 계산할 수 있습니다.

연구팀은 이 새로운 접근법을 이전 연구 및 자신들의 실험에서 얻은 실제 데이터와 비교 테스트했습니다. 그들은 붕괴되지 않는 결정성 덱스트란과, 붕괴가 발생하는 무정형 수크로스 및 단백질 혼합물이라는 두 가지 유형의 물질을 살펴보았습니다. 결정성 물질의 경우, 모델은 단순히 얼음 결정에 의해 생성된 기공의 크기를 추적함으로써 완벽하게 작동했고, 이는 기초 수학이 타당함을 확인해주었습니다. 미세 붕괴가 주요 요인인 무정형 물질의 경우, 모델은 진정한 가치를 입증했습니다. 단백질 제형을 포함한 한 실험 세트에서 연구진은 매우 낮은 온도와 약간 더 높은 온도의 두 가지 극단적인 건조 조건만을 사용하여 모델을 맞추었습니다(fitting). 이 두 사례로 보정된 후, 모델은 한 번도 접해보지 못한 세 가지 중간 단계의 조건들에 대해서도 건조 거동을 성공적으로 예측해 냈습니다. 기존의 표준 모델은 각 조건에 대해 별도로 맞추어야만 데이터를 일치시킬 수 있었기에, 새로운 시나리오를 예측하는 데는 무용지물이었습니다.

연구진은 또한 이 기공들이 합쳐지는 속도가 재료 자체의 고정된 특성인지 탐구했습니다. 그들은 "미세 붕괴 속도 상수"가 동일하게 유지되는지 확인하기 위해 다양한 농도의 수크로스와 다양한 동결 방법을 테스트했습니다. 결과에 따르면, 특정 재료에 대해 이 속도는 용액에 약물이 얼마나 들어있는지 또는 어떻게 얼렸는지와 관계없이 일관된 물리적 특성임을 시사합니다. 이 발견은 중요한데, 이는 엔지니어들이 특정 약물에 대해 이 속도를 한 번 결정하면, 끝없는 시행착오 테스트를 거치는 대신 어떤 온도 범위에서도 사용할 수 있는 건조 사이클을 설계할 수 있음을 의미하기 때문입니다.

이 새로운 모델이 아직 기존 모델을 완벽하게 대체할 수 있는 것은 아니지만, 건조 중인 바이알 내부에서 무슨 일이 일어나고 있는지에 대해 훨씬 더 명확한 창을 제공합니다. 이 모델은 붕괴하는 유리 구조라는 물리적 실체와 건조 속도에 대한 수학적 예측을 연결합니다. 저자들은 이 모델이 여전히 일부 추정된 매개변수에 의존하고 있으며, 이 복잡하고 희박한 가스 환경에서 기공 크기와 흐름 저항 사이의 정확한 관계에 대해서는 추가 연구가 필요하다고 주의를 기울였습니다. 그러나 이 연구는 기공 구조를 시간에 따라 변화하는 역동적인 시스템으로 취급함으로써, 효율적인 동결 건조 사이클을 설계하는 데 필요한 실험 횟수를 줄이는 것이 가능하다는 것을 보여줍니다. 이는 궁극적으로 핵심 의약품의 생산 시간을 단축하여, 생명을 구하는 약물이 환자들에게 더 빠르고 저렴한 비용으로 전달될 수 있도록 하는 데 기여할 것입니다.

기술 요약: 인구 통계적 균형(Population Balance)을 이용한 동결건조 시 기공 크기 진화 및 미세 붕괴의 직접 모델링

문제 제식
제약 동결건조의 1차 건조 단계에서, 건조된 케이크의 질량 전달 저항( $R_p$ )은 공정 시간과 제품 온도를 결정하는 핵심 파라미터이다. 무정형 제형의 경우, 제품 온도가 유리 전이 온도( $T_g'$ )에 접근함에 따라 $R_p$ 가 감소하는 현상이 알려져 있으며, 이를 "미세 붕괴(microcollapse)"라고 한다. 기존의 Pikal 모델과 같은 접근 방식은 $R_p$ 를 건조층 높이( $h_d$ )의 경험적이고 약한 비선형 함수로 취급하며, 매번 특정 공정 조건마다 피팅해야 하는 파라미터( $a_0, a_1, a_2$ )를 사용한다. 이는 다양한 선반 온도와 챔버 압력에 걸쳐 저항을 특성화하기 위해 광범위한 실험적 캠페인을 필요로 한다. 또한, 이러한 경험적 모델들은 진화하는 다공성 구조와 직접적인 물리적 연결 고리가 부족하여, 테스트되지 않은 조건에서의 거동을 예측하거나 사후 기공 크기 측정값을 모델 보정에 활용하기 어렵게 만든다.

방법론
저자들은 경험적 저항 식을 기공 크기 분포(PSD)의 진화에 기반한 메커니즘적 기술로 대체하는 새로운 바이알 규모 모델을 제안한다. 이 접근 방식은 표준 Pikal 열 및 질량 전달 프레임워크와 인구 통계적 균형 모델(PBM)을 통합한다.

인구 통계적 균형 정식화: 모델은 건조층 내의 빈 공간을 이산적인 기공들의 집합으로 취급한다. 미세 붕괴는 두 기공이 하나의 더 큰 기공으로 합쳐지는 가역적이지 않은 응집 과정으로 모델링되며, 이는 속도 상수 $k(T)$ 에 의해 제어된다. 새로운 기공은 얼음 결정의 승화에 의해 승화 전면(sublimation front)에서 지속적으로 생성된다.
모멘트 방법: 표준 모델과 유사한 계산 효율성을 유지하기 위해, 저자들은 PBM 마스터 방정식에 모멘트 방법을 적용한다. 모델은 0차 모멘트(총 기공 수, $\mu_0$ ), 1차 모멘트(총 기공 부피, $\mu_1$ ), 그리고 2차 모멘트( $\mu_2$ )를 추적한다.
질량 전달 저항 관계: 질량 전달 저항 $R_p$ 는 이 모멘트들의 함수로 유도된다. 크누센 확산(동결건조에서 지배적인 영역)을 가정할 때, $R_p$ 는 보간적 폐쇄(로그-모멘트의 라그랑주 보간)를 사용하여 추정된 곡률(tortuosity)과 분수 차수 모멘트( $\mu_{3/2}$ )를 포함하는 식을 통해 모멘트들과 연관된다.
온도 의존성: 응집 속도 상수 $k(T)$ 는 임계 온도에 접근함에 따라 미세 붕괴가 급격히 가속화되는 현상을 포착하기 위해 시그모이드 함수 또는 MYEGA 유사 방정식을 사용하여 모델링된다.
실험적 검증: 모델은 네 가지 데이터 세트를 통해 검증되었다:
- 두 가지 문헌 데이터 세트: TDLAS 질량 흐름 데이터가 포함된 무정형 제형(BSA/sucrose) 및 SEM으로 측정한 기공 크기 분포가 포함된 결정성 제형(dextran).
- 두 가지 새로운 실험 데이터 세트: 다양한 선반 온도와 농도로 동결건조된 자당(sucrose) 및 덱스트란(dextran) 용액의 제품 온도 및 건조 시간 기록.

주요 기여

메커니즘적 연결: 본 연구는 경험적 상관관계를 넘어, 물리적 기공 구조의 진화(특히 PSD의 모멘트)와 거시적 질량 전달 저항 사이의 직접적인 수학적 연결 고리를 구축하였다.
예측 능력: 기공 응집의 물리적 과정을 모델링함으로써, 본 모델은 매번 재파라미터화가 필요한 표준 Pikal 모델과 달리, 극단적인 사례(예: 낮은 선반 온도 및 높은 선반 온도)에 대해서만 피팅된 파라미터를 사용하여 중간 공정 조건에서의 $R_p$ 와 제품 온도를 예측할 수 있다.
구조 데이터의 활용: 모델은 측정된 기공 크기 분포(예: SEM)를 사용하여 경험적 파라미터( $N$ 및 $S$ , 각각 기공 밀도와 크기 스케일링을 나타냄)를 직접 통합할 수 있게 함으로써, 공정 데이터에만 의존하는 커브 피팅의 의존도를 낮춘다.
계산 효율성: 추가된 물리적 복잡성에도 불구하고, 모멘트 기반 접근 방식은 표준 문헌 모델과 유사한 계산 부하를 유지하여 공정 설계 및 최적화에 적합하게 만든다.

결과

무정형 제형: 무정형 제형에 대한 두 가지 극단적인 건조 조건에 피팅했을 때, PBM은 세 가지 중간 조건에 대해 사례별 Pikal 피팅과 대등한 정확도로 제품 온도와 건조 시간을 성공적으로 예측하였다. 이는 모델이 재파라미터화 없이 온도 의존적 저항 진화를 포착할 수 있음을 입증한다.
결정성 제형: 미세 붕키가 무시할 만한 수준인 결정성 덱스트란(k ≈ 0)의 경우, 모델은 SEM으로 측정된 기공 크기 분포에 피팅되었다. 측정된 모멘트를 사용하여 $N$ 과 $S$ 를 고정했을 때, 모델은 단 두 개의 글로벌 피팅 파라미터( $C$ 및 $R_s$ )만을 사용하여 네 가지 서로 다른 실험 사이클에 걸친 $R_p$ 를 정확하게 예측하였다. 이는 서로 다른 결정성 배치 간의 저항 변화가 기공 크기 분포의 차이로 설명될 수 있음을 확인시켜 주었다.
다중 실험 피팅: 농도와 동결 프로토콜이 다양한 6가지 자당 실험을 동시에 피팅한 결과, 단일 세트의 미세 붕괴 속도 상수( $k(T)$ )와 곡률 파라미터( $C$ )를 얻었다. 모델은 특정 고농도 사례의 건조 시간을 예측할 때 일부 편차를 보였으나, 저항 진화의 일반적인 경향은 성공적으로 포착하였다.
흐름 영역: 분석 결과, 건조된 케이크 내의 흐름은 주로 크누센 흐름과 점성 흐름 사이의 전이 영역에서 작동하지만, 크누센 가정이 유도된 저항 식에 대해 합리적인 근사치임을 시사한다.

의의 및 주장
본 논문은 인구 통계적 균형 접근 방식이 동결건조 공정 모델링에 있어 더 엄격한 기초를 제공한다고 주장한다. 미세 붕괴의 경험적 결과가 아닌 물리적 메커니즘(기공 응집)을 기술함으로써, 이 모델은 무정형 제형을 위한 최적의 동결건조 사이클을 설계하는 데 필요한 실험 횟수를 줄여준다. 저자들은 이 프레임워크가 제품 품질 속성이 검증된다는 전제하에, 사이클 시간을 단축하기 위해 의도적으로 미세 붕괴를 유도하는 사이클 설계에 활용될 수 있다고 제안한다. 또한, 직접적인 기공 구조 측정값(예: SEM)을 모델에 통합할 수 있는 능력은 모델 파라미터가 특정 공정 데이터에 민가하게 반응하는 것을 줄여, 모델을 다양한 제형 및 장비에 대해 더욱 견고하고 전이 가능하게 만들 수 있는 경로를 제공한다. 본 연구는 미세 붕괴 속도 상수가 정밀한 다공성 기하학 구조와 무관한 물질 파라미터일 수 있다는 가설을 제시하며, 이는 향 향후 조사가 필요한 과제로 남겨두었다.

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