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Direct Modeling of Pore Size Evolution and Microcollapse in Lyophilization by Population Balance

यह शोध पत्र एक गणनात्मक रूप से कुशल जनसंख्या संतुलन मॉडल प्रस्तुत करता है जो फार्मास्युटिकल फ्रीज-ड्राइंग के दौरान पोर साइज (छिद्र आकार) के विकास और माइक्रोकोलैप्स का सीधे अनुकरण करता है, जो एक एकल सामग्री-विशिष्ट दर स्थिरांक का उपयोग करके विभिन्न स्थितियों में द्रव्यमान स्थानांतरण प्रतिरोध और उत्पाद तापमान की सफलतापूर्वक भविष्यवाणी करता है।

मूल लेखक: Isaac Stonewall Wheeler (Purdue University Davidson School of Chemical Engineering), Vivek Narsimhan (Purdue University Davidson School of Chemical Engineering), Alina A. Alexeenko (Purdue University

प्रकाशित 2026-10-02

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CC BY 4.0

मूल लेखक: Isaac Stonewall Wheeler (Purdue University Davidson School of Chemical Engineering), Vivek Narsimhan (Purdue University Davidson School of Chemical Engineering), Alina A. Alexeenko (Purdue University Davidson School of Chemical Engineering, Purdue University School of Aeronautics and Astronautics, Purdue University Birck Nanotechnology Center), Davide Fissore (Politecnico di Torino Dipartimento di Scienza Applicata e Tecnologia)

मूल पेपर CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) के तहत लाइसेंस किया गया है। ✨ नीचे दिए गए पेपर की यह व्याख्या AI से तैयार की गई है। इसे लेखकों ने न तो लिखा है, न इसका समर्थन किया है। तकनीकी सटीकता के लिए मूल पेपर देखें। पूरा डिस्क्लेमर पढ़ें

चिकित्सा की दुनिया में, कई जीवन रक्षक दवाएं पारंपरिक सुखाने की गर्मी में जीवित नहीं रह सकतीं। उन्हें संरक्षित करने के लिए, निर्माता 'फ्रीज-ड्राइंग' या 'लायोफिलाइजेशन' (lyophilization) नामक प्रक्रिया का उपयोग करते हैं। दवा को पूरी तरह से जमा दिया जाता है, फिर उसे एक वैक्यूम (निर्वात) में रखा जाता है जहाँ बर्फ सीधे वाष्प में बदल जाती है और गायब हो जाती है, जिससे पीछे एक सूखा, छिद्रपूर्ण केक बच जाता है जिसे बाद में पुनर्गठित (reconstitute) किया जा सकता है। यह विधि टीकों, एंटीबॉडी और अन्य नाजुक बायोलॉजिक्स के लिए आवश्यक है, लेकिन यह अविश्वसनीय रूप से धीमी और महंगी भी है। बाधा प्राथमिक सुखाने के चरण (primary drying phase) में आती है, जहाँ बर्फ ऊर्ध्वपातन (sublimation) करती है। इस प्रक्रिया की गति इस बात पर निर्भर करती है कि जल वाष्प सूखे हुए केक के सूक्ष्म सुरंगों के माध्यम से कितनी आसानी से बाहर निकल सकता है। यदि सुरंगें संकरी या अवरुद्ध हैं, तो यह प्रक्रिया दिनों तक खिंचती है, जिससे लागत बढ़ जाती है और कितनी दवा बनाई जा सकती है, इस पर सीमा लग जाती है।

द दशकों से, वैज्ञानिक यह अनुमान लगाने के लिए कि यह सुखाने की प्रक्रिया कितनी तेजी से होती है, एक मानक गणितीय मॉडल का उपयोग करते रहे हैं। यह मॉडल वाष्प प्रवाह के प्रतिरोध को एक सरल, निश्चित वक्र (curve) के रूप में मानता है जो केवल सूखे पदार्थ की परत मोटी होने के साथ बदलता है। यह कई स्थितियों में पर्याप्त रूप से काम करता है, लेकिन जब दवा का फॉर्मूलेशन अमोर्फस (amorphous)—यानी क्रिस्टल के बजाय एक कांच जैसी अवस्था—होता है, तो यह संघर्ष करता है। इन मामलों में, जैसे-जैसे उत्पाद सुखाने के दौरान गर्म होता है, नाजुक कांच जैसी संरचना थोड़ी नरम होकर ढह (collapse) सकती है। इस घटना को "माइक्रोकोलेप्स" (microcollapse) कहा जाता है, जो केक के भीतर छिद्रों के आकार को बदल देता है, जिससे वाष्प के निकलने की सुगमता बदल जाती है। पुराने मॉडल इस परिवर्तन की भविष्यवाणी नहीं कर सके; उन्हें शोधकर्ताओं को हर नई तापमान सेटिंग के लिए अलग, समय लेने वाले प्रयोग करने की आवश्यकता होती थी ताकि यह देखा जा सके कि प्रतिरोध कैसे बदलता है।

पर्ड्यू यूनिवर्सिटी और पॉलिटेक्निको डी टोरिनो के शोधकर्ताओं की एक टीम ने इस प्रक्रिया को मॉडल करने का एक नया तरीका विकसित किया है जो सीधे छिद्रों के बदलते आकार को देखता है। प्रतिरोध कैसे बदलता है इसका अनुमान लगाने के बजाय, उन्होंने एक ऐसा मॉडल बनाया जो केक के भीतर छिद्रों की आबादी (population) को ट्रैक करता है। उन्होंने छिद्रों की कल्पना स्थिर छेदों के रूप में नहीं, बल्कि एक जीवित आबादी के रूप में की जो बढ़ती और आपस में मिलती है। जैसे-जैसे बर्फ का ऊर्ध्वपातन होता है, नए छिद्र जन्म लेते हैं। साथ ही, यदि तापमान बहुत अधिक हो जाता है, तो पड़ोसी छिद्रों के बीच की कांच जैसी दीवारें नरम होकर आपस में मिल सकती हैं, जिससे बड़े और कम संख्या में सुरंगें बन जाती हैं। शोधकर्ताओं ने इन जन्मों और विलयओं (mergers) को वास्तविक समय में ट्रैक करने के लिए 'पॉपुलेशन बैलेंस' (population balance) नामक एक गणितीय दृष्टिकोण का उपयोग किया। छिद्रों की संख्या और उनके आकार में बदलाव को गिनकर, मॉडल बिना हर स्थिति के लिए प्रयोगात्मक रूप से मापे, वाष्प प्रवाह के प्रतिरोध की गणना कर सकता है।

टीम ने अपने इस नए दृष्टिकोण का परीक्षण पिछले अध्ययनों और अपने स्वयं के प्रयोगों से प्राप्त वास्तविक दुनिया के डेटा के विरुद्ध किया। उन्होंने दो प्रकार की सामग्रियों का परीक्षण किया: क्रिस्टलीय डेक्सट्रान (crystalline dextran), जो ढहता नहीं है, और अमोर्फस सुक्रोज और प्रोटीन मिश्रण, जो ढह जाते हैं। क्रिस्टलीय सामग्री के लिए, मॉडल ने बर्फ के क्रिस्टल द्वारा बनाए गए छिद्रों के आकार को ट्रैक करके पूरी तरह से काम किया, जिससे पुष्टि हुई कि अंतर्निहित गणित सही था। अमोर्फस सामग्रियों के लिए, जहाँ माइक्रोकोलेप्स एक प्रमुख कारक है, मॉडल ने अपना वास्तविक मूल्य सिद्ध किया। प्रोटीन फॉर्मूलेशन से जुड़े प्रयोगों के एक सेट में, शोधकर्ताओं ने मॉडल को केवल दो चरम सुखाने की स्थितियों—एक बहुत ठंडी और एक थोड़ी गर्म—के साथ फिट किया। उन दो मामलों के साथ कैलिब्रेट होने के बाद, मॉडल ने तीन अन्य मध्यवर्ती स्थितियों के व्यवहार की सफलतापूर्वक भविष्यवाणी की, जिन्हें उसने पहले कभी नहीं देखा था। पुराना, मानक मॉडल केवल प्रत्येक स्थिति के लिए अलग से फिट किए जाने पर ही डेटा से मेल खा पाता था, जिससे वह नए परिदृश्यों की भविष्यवाणी करने के लिए अनुपयोगी हो जाता था।

शोधकर्ताओं ने यह भी पता लगाया कि क्या छिद्रों के मिलने की दर सामग्री का एक निश्चित गुण है। उन्होंने यह देखने के लिए सुक्रोज की विभिन्न सांद्रता और विभिन्न फ्रीजिंग विधियों का परीक्षण किया कि क्या "माइक्रोकोलेप्स रेट कांस्टेंट" (microcollapse rate constant) समान रहता है। उनके परिणामों से पता चलता है कि किसी दिए गए पदार्थ के लिए, यह दर वास्तव में एक सुसंगत भौतिक गुण है, जो इस बात से स्वतंत्र है कि घोल में कितनी दवा है या इसे कैसे जमाया गया था। यह निष्कर्ष महत्वपूर्ण है क्योंकि इसका तात्पर्य यह है कि इंजीनियर इस दर को किसी विशिष्ट दवा के लिए एक बार निर्धारित कर सकते हैं और फिर इसका उपयोग किसी भी तापमान सीमा के लिए सुखाने के चक्रों को डिजाइन करने के लिए कर सकते हैं, न कि अंतहीन परीक्षण-और-त्रुटि (trial-and-error) परीक्षणों के लिए।

हालाँकि नया मॉडल अभी तक पुराने मॉडल का पूर्ण प्रतिस्थापन नहीं है, लेकिन यह सूखते हुए वाइल (vial) के अंदर क्या हो रहा है, उसकी एक बहुत स्पष्ट खिड़की प्रदान करता है। यह ढहने वाली कांच जैसी संरचनाओं की भौतिक वास्तविकता को सुखाने की गति की गणितीय भविष्यवाणी से जोड़ता है। लेखक चेतावनी देते हैं कि मॉडल अभी भी कुछ अनुमानित मापदंडों (parameters) पर निर्भर करता है और इन जटिल, विरल गैस वातावरणों में छिद्र के आकार और प्रवाह प्रतिरोध के बीच सटीक संबंध के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है। हालाँकि, यह कार्य यह प्रदर्शित करता है कि छिद्र संरचना को एक गतिशील प्रणाली के रूप में मानकर, जो समय के साथ बदलती है, सुखाने के कुशल चक्रों को डिजाइन करने के लिए आवश्यक प्रयोगों की संख्या को कम करना संभव है। यह अंततः महत्वपूर्ण दवाओं के उत्पादन समय को तेज करने, जिससे जीवन रक्षक दवाएं मरीजों तक अधिक तेज़ी से और कम लागत पर पहुँच सकें, की ओर ले जा सकता है।

तकनीकी सारांश: जनसंख्या संतुलन द्वारा पोर साइज इवोल्यूशन और माइक्रोकोलैप्स का प्रत्यक्ष मॉडलिंग

समस्या विवरण
फार्मास्युटिकल ल्योफिलिज़ेशन (फ्रीज ड्राइंग) के प्राथमिक सुखाने के चरण में, सूखे केक का द्रव्यमान स्थानांतरण प्रतिरोध ( $R_p$ ) एक महत्वपूर्ण पैरामीटर है जो प्रक्रिया की अवधि और उत्पाद के तापमान को नियंत्रित करता है। अमोर्फस फॉर्मुलेशन के लिए, यह ज्ञात है कि जैसे-जैसे उत्पाद का तापमान ग्लास ट्रांज़िशन तापमान ( $T_g'$ ) के करीब पहुँचता है, $R_p$ कम हो जाता है, जिसे "माइक्रोकोलैप्स" कहा जाता है। मौजूदा मॉडलिंग दृष्टिकोण, जैसे कि मानक पिकल (Pikal) मॉडल, $R_p$ को सूखे परत की ऊंचाई ( $h_d$ ) के एक अनुभवजन्य, कमजोर गैर-रेखीय फलन के रूप में मानते हैं, जिसमें पैरामीटर ( $a_0, a_1, a_2$ ) प्रत्येक विशिष्ट प्रक्रिया स्थितियों के लिए फिट किए जाने चाहिए। इसके लिए विभिन्न शेल्फ तापमानों और चैंबर दबावों के तहत प्रतिरोध को चरित्रित करने के लिए व्यापक प्रयोगात्मक अभियानों की आवश्यकता होती है। इसके अलावा, इन अनुभवजन्य मॉडलों में विकसित पोर संरचना (pore structure) के साथ सीधा भौतिक लिंक नहीं होता है, जिससे अनपरीक्षित स्थितियों के तहत व्यवहार की भविष्यवाणी करना या मॉडल अंशांकन के लिए पोस्ट-हॉक पोर साइज माप का उपयोग करना कठिन हो जाता है।

कार्यप्रणाली
लेखक एक नया वायल-स्केल मॉडल प्रस्तावित करते हैं जो पोर साइज डिस्ट्रीब्यूशन (PSD) के विकास पर आधारित एक यांत्रिक विवरण के माध्यम से अनुभवजन्य प्रतिरोध अभिव्यक्ति को प्रतिस्थापित करता है। यह दृष्टिकोण मानक पिकल हीट एंड मास ट्रांसफर फ्रेमवर्क को एक जनसंख्या संतुलन मॉडल (PBM) के साथ एकीकृत करता है।

जनसंख्या संतुलन (Population Balance) सूत्रीकरण: मॉडल सूखे स्थान को विविक्त छिद्रों (discrete pores) के एक संग्रह के रूप में मानता है। माइक्रोकोलैप्स को एक अपरिवर्तनीय एकत्रीकरण (aggregation) प्रक्रिया के रूप में मॉडल किया गया है जहाँ दो छिद्र मिलकर एक बड़ा छिद्र बनाते हैं, जो एक दर स्थिरांक $k(T)$ द्वारा नियंत्रित होता है। बर्फ के क्रिस्टल के ऊर्ध्वपातन (sublimation) के माध्यम से नए छिद्र निरंतर सब्लिमेशन फ्रंट पर उत्पन्न होते हैं।
मोमेंट मेथड (Moment Method): PBM की कम्प्यूटेशनल दक्षता को मानक मॉडलों के समान बनाए रखने के लिए, लेखक जनसंख्या संतुलन के मोमेंट मेथड को लागू करते हैं। मॉडल शून्य मोमेंट (कुल छिद्र संख्या, $\mu_0$ ), प्रथम मोमेंट (कुल पोर वॉल्यूम, $\mu_1$ ), और द्वितीय मोメント ( $\mu_2$ ) को ट्रैक करता है।
द्रव्यमान स्थानांतरण प्रतिरोध संबंध: द्रव्यमान स्थानांतरण प्रतिरोध $R_p$ को इन मोमेंट्स के फलन के रूप में व्युत्पन्न किया जाता है। यह मानते हुए कि नॉडसन डिफ्यूजन (Knudsen diffusion) प्रभावी है (जो फ्रीज ड्राइंग में प्रमुख शासन है), $R_p$ को टोरुओसिटी (tortuosity) और एक भिन्नात्मक मोमेंट ( $\mu_{3/2}$ ) के माध्यम से व्यक्त किया जाता है, जो एक इंटरपोलेटिव क्लोजर (लॉरेंज इंटरपोलेशन ऑफ लॉग-मोमेंट्स) का उपयोग करके अनुमानित है।
तापमान निर्भरता: एकत्रीकरण दर स्थिरांक $k(T)$ को या तो एक सिग्मॉइड फंक्शन या एक MYEGA-जैसे समीकरण का उपयोग करके मॉडल किया गया है ताकि क्रिटिकल तापमान के करीब पहुँचने पर माइक्रोकोलैप्स के तीव्र त्वरण को कैप्चर किया जा सके।
प्रयोगात्मक सत्यापन: मॉडल को चार डेटासेट्स के विरुद्ध सत्यापित किया गया था:
- दो साहित्य डेटासेट्स: एक अमोर्फस फॉर्मुलेशन (BSA/सुक्रोज) जिसमें TDLAS मास फ्लो डेटा है और एक क्रिस्टलीय फॉर्मुलेशन (डेक्सट्रान) जिसमें SEM-मापित पोर साइज डिस्ट्रीब्यूशन है।
- दो नए प्रयोगात्मक डेटासेट्स: विभिन्न शेल्फ तापमानों और सांद्रता के तहत ल्योफिलाइज्ड सुक्रोज और डेक्सट्रान समाधान, जिनमें उत्पाद तापमान और सुखाने के समय को रिकॉर्ड किया गया।

प्रमुख योगदान

यांत्रिक लिंक: यह कार्य पोर संरचना के भौतिक विकास (विशेष रूप से PSD के मोमेंट्स) और मैक्रोस्कोपिक द्रव्यमान स्थानांतरण प्रतिरोध के बीच एक सीधा गणितीय संबंध स्थापित करता है, जो विशुद्ध रूप से अनुभवजन्य सहसंबंधों से आगे बढ़ता है।
भविdt क्षमता: पोर एकत्रीकरण की भौतिकी को मॉडल करके, यह मॉडल केवल चरम मामलों (जैसे कम और उच्च शेल्फ तापमान) के लिए फिट किए गए मापदंडों का उपयोग करके मध्यवर्ती प्रक्रिया स्थितियों के लिए $R_p$ और उत्पाद तापमान की भविष्यवाणी कर सकता है, जबकि मानक पिकल मॉडल के लिए प्रत्येक स्थिति के लिए पुन: फिटिंग की आवश्यकता होती है।
संरचनात्मक डेटा का उपयोग: यह मॉडल सीधे मापे गए पोर साइज डिस्ट्रीब्यूशन (जैसे SEM से) को शामिल करने की अनुमति देता है ताकि अनुभवजन्य मापदंडों ( $N$ और $S$ , जो पोर घनत्व और आकार स्केलिंग का प्रतिनिधित्व करते हैं) को सीमित किया जा सके, जिससे केवल प्रक्रिया डेटा पर निर्भरता कम हो जाती है।
कम्प्यूटेशनल दक्षता: अतिरिक्त भौतिक जटिलता के बावजूद, मोमेंट-आधारित दृष्टिकोण मानक साहित्य मॉडलों के समान कम्प्यूटेशनल बोझ रखता है, जिससे यह प्रक्रिया डिजाइन और अनुकूलन के लिए उपयुक्त बनता है।

परिणाम

अमोर्फस फॉर्मुलेशन: एक अमोर्फस फॉर्मुलेशन के लिए दो चरम सुखाने की स्थितियों में फिट होने पर, PBM ने तीन मध्यवर्ती स्थितियों के लिए उत्पाद तापमान और सुखाने के समय की सटीकता के साथ सफलतापूर्वक भविष्यवाणी की, जो केस-दर-केस पिकल फिट के बराबर है। यह मॉडल बिना पुन: पैरामीटराइजेशन के प्रतिरोध के तापमान-निर्भर विकास को कैप्चर करने की अपनी क्षमता प्रदर्शित करता है।
क्रिस्टलीय फॉर्मुलेशन: क्रिस्टलीय डेक्सट्रान के लिए (जहाँ माइक्रोकोलैप्स नगण्य है, $k \approx 0$ ), मॉडल को SEM-मापित पोर साइज डिस्ट्रीब्यूशन के विरुद्ध फिट किया गया था। इन मापित मोमेंट्स का उपयोग करके $N$ और $S$ को स्थिर करते हुए, मॉडल ने केवल दो वैश्विक फिटिंग मापदंडों ( $C$ और $R_s$ ) का उपयोग करके चार अलग-अलग प्रयोगात्मक चक्रों में $R_p$ की सटीक भविष्यवाणी की। इसने पुष्टि की कि विभिन्न क्रिस्टलीय बैचों के बीच प्रतिरोध के अंतर को पोर साइज डिस्ट्रीब्यूशन में अंतर द्वारा समझाया जा सकता है।
बहु-प्रयोग फिटिंग: छह सुक्रोज प्रयोगों (सांद्रता और फ्रीजिंग प्रोटोकॉल को बदलते हुए) के एक साथ फिट ने माइक्रोकोलैप्स दर स्थिरांकों ( $k(T)$ ) और टोरुओसिटी मापदंडों ( $C$ ) का एक एकल सेट प्रदान किया। हालांकि मॉडल ने विशिष्ट उच्च-सांद्रता वाले मामलों के लिए सुखाने के समय की भविष्यवाणी करने में कुछ विचलन दिखाया, लेकिन इसने प्रतिरोध के विकास के सामान्य रुझानों को सफलतापूर्वक कैप्चर किया।
प्रवाह शासन (Flow Regime): विश्लेषण से पता चलता है कि सूखे केक में प्रवाह मुख्य रूप से नॉडसन और विस्कस फ्लो के बीच ट्रांसिशनल रिजीम में संचालित होता है, हालांकि व्युत्पन्न प्रतिरोध अभिव्यक्तियों के लिए नॉडसन धारणा एक उचित सन्निकटन बनी हुई है।

महत्व और दावे
यह शोध पत्र दावा करता है कि यह जनसंख्या संतुलन दृष्टिकोण ल्योफिलिज़ेशन प्रक्रिया मॉडलिंग के लिए अधिक कठोर आधार प्रदान करता है। पोर एकत्रीकरण (माइक्रोकोलैप्स) के केवल अनुभवजन्य परिणाम के बजाय उसके भौतिक तंत्र का वर्णन करके, यह मॉडल अमोर्फस फॉर्मुलेशन के लिए इष्टतम फ्रीज-ड्राइंग चक्रों को डिजाइन करने के लिए आवश्यक प्रयोगों की संख्या को कम करता है। लेखक सुझाव देते हैं कि यह ढांचा उन चक्रों को डिजाइन करने में सुविधा प्रदान कर सकता है जो चक्र के समय को कम करने के लिए जानबूझकर माइक्रोकोलैप्स को ट्रिगर करते हैं, बशर्ते उत्पाद गुणवत्ता गुणों को सत्यापित किया गया हो। इसके अतिरिक्त, सीधे पोर संरचना माप (जैसे SEM) को मॉडल में एकीकृत करने की क्षमता, मॉडल के मापदंडों की विशिष्ट प्रक्रिया डेटा के प्रति संवेदनशीलता को कम करने का एक मार्ग प्रदान करती है, जिससे यह संभावित रूप से विभिन्न फॉर्मुलेशन और उपकरणों के लिए अधिक मजबूत और हस्तांतरणीय बन जाता है। कार्य निष्कर्ष निकालता है कि माइक्रोकोलैप्स दर स्थिरांक एक सामग्री पैरामीटर हो सकता है जो सटीक पोर ज्यामिति से स्वतंत्र है, एक परिकल्पना जिसकी आगे जांच की जानी चाहिए।

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