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Direct Modeling of Pore Size Evolution and Microcollapse in Lyophilization by Population Balance

Este artigo apresenta um modelo de balanço de populações computacionalmente eficiente que simula diretamente a evolução do tamanho dos poros e o microcolapso durante a liofilização farmacêutica, prevendo com sucesso a resistência à transferência de massa e a temperatura do produto em várias condições utilizando uma única constante de taxa específica do material.

Autores originais: Isaac Stonewall Wheeler (Purdue University Davidson School of Chemical Engineering), Vivek Narsimhan (Purdue University Davidson School of Chemical Engineering), Alina A. Alexeenko (Purdue University

Publicado 2026-10-02

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CC BY 4.0

Autores originais: Isaac Stonewall Wheeler (Purdue University Davidson School of Chemical Engineering), Vivek Narsimhan (Purdue University Davidson School of Chemical Engineering), Alina A. Alexeenko (Purdue University Davidson School of Chemical Engineering, Purdue University School of Aeronautics and Astronautics, Purdue University Birck Nanotechnology Center), Davide Fissore (Politecnico di Torino Dipartimento di Scienza Applicata e Tecnologia)

Artigo original sob licença CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ✨ Esta é uma explicação gerada por IA do artigo abaixo. Não foi escrita nem endossada pelos autores. Para precisão técnica, consulte o artigo original. Ler aviso legal completo

No mundo da medicina, muitos medicamentos que salvam vidas não conseguem sobreviver ao calor da secagem tradicional. Para preservá-los, os fabricantes utilizam um processo chamado liofilização, ou secagem por congelamento. O medicamento é congelado até ficar sólido e, em seguida, colocado em um vácuo onde o gelo se transforma diretamente em vapor e desaparece, deixando para trás um bolo seco e poroso que pode ser reconstituído posteriormente. Este método é essencial para vacinas, anticorpos e outros biológicos delicados, mas também é incrivelmente lento e caro. O gargalo é a fase de secagem primária, onde o gelo sublima. A velocidade deste processo depende de quão facilmente o vapor de água pode escapar através dos minúsculos túneis do bolo seco. Se os túneis forem estreitos ou estiverem bloqueados, o processo se arrasta por dias, elevando os custos e limitando a quantidade de medicamento que pode ser produzida.

Durante décadas, cientistas utilizaram um modelo matemático padrão para prever a rapidez com que essa secagem ocorre. Este modelo trata a resistência ao fluxo de vapor como uma curva simples e fixa que muda apenas conforme a camada de material seco torna-se mais espessa. Funciona razoavelmente bem para muitas situações, mas apresenta dificuldades quando a formulação do medicamento é amorfa — um estado vítreo em vez de cristalino. Nestes casos, à medida que o produto aquece durante a secagem, a delicada estrutura vítrea pode amolecer e colapsar ligeiramente. Este fenômeno, conhecido como "microcolapso", altera o tamanho dos poros dentro do bolo, alterando a facilidade com que o vapor pode escapar. Os modelos antigos não conseguiam prever esta mudança; eles exigiam que os pesquisadores realizassem experimentos separados e demorados para cada nova configuração de temperatura para verificar como a resistência mudava.

Uma equipe de pesquisadores da Universidade de Purdue e do Politecnico di Torino desenvolveu uma nova forma de modelar este processo que observa diretamente a mudança de forma dos poros. Em vez de adivinhar como a resistência muda, eles construíram um modelo que rastreia a população de poros dentro do bolo conforme eles evoluem. Eles imaginaram os poros não como buracos estáticos, mas como uma população viva que cresce e se funde. À medida que o gelo sublima, novos poros nascem. Ao mesmo tempo, se a temperatura subir demais, as paredes vítreas entre poros vizinhos podem amolecer e fundir-se, criando túneis maiores e menos numerosos. Os pesquisadores utilizaram uma abordagem matemática chamada balanço de populações para rastrear esses nascimentos e fusões em tempo real. Ao contar quantos poros existem e como seus tamanhos mudam, o modelo pode calcular a resistência ao fluxo de vapor sem a necessidade de medi-la experimentalmente para cada condição.

A equipe testou esta nova abordagem contra dados do mundo real de estudos anteriores e de seus próprios experimentos. Eles analisaram dois tipos de materiais: dextrana cristalina, que não colapsa, e misturas de sacarose e proteínas amorfas, que colapsam. Para o material cristalino, o modelo funcionou perfeitamente ao simplesmente rastrear o tamanho dos poros criados pelos cristais de gelo, confirmando que a matemática subjacente era sólida. Para os materiais amorfos, onde o microcolapso é um fator importante, o modelo provou seu verdadeiro valor. Em um conjunto de experimentos envolvendo uma formulação de proteína, os pesquisadores ajustaram o modelo a apenas duas condições extremas de secagem — uma muito fria e outra mais quente. Uma vez calibrado com esses dois casos, o modelo previu com sucesso o comportamento de secagem para outras três condições intermediárias que ele nunca havia visto antes. O modelo antigo, o padrão, só conseguia corresponder aos dados se fosse ajustado separadamente para cada condição, tornando-o inútil para prever novos cenários.

Os pesquisadores também exploraram se a taxa na qual estes poros se fundem é uma propriedade fixa do próprio material. Eles testaram diferentes concentrações de sacarose e diferentes métodos de congelamento para ver se a "constante de taxa de microcolapso" permanecia a mesma. Seus resultados sugerem que, para um determinado material, esta taxa é, de fato, uma propriedade física consistente, independente de quanto do fármaco há na solução ou de como ele foi congelado. Esta descoberta é significativa porque implica que engenheiros poderiam determinar esta taxa uma única vez para um medicamento específico e, então, usá-la para projetar ciclos de secagem para qualquer faixa de temperatura, em vez de realizar testes intermináveis de tentativa e erro.

Embora o novo modelo ainda não seja um substituto perfeito para o antigo, ele oferece uma janela muito mais clara sobre o que está acontecendo dentro do frasco de secagem. Ele conecta a realidade física das estruturas de vidro em colapso à previsão matemática da velocidade de secagem. Os autores alertam que o modelo ainda depende de alguns parâmetros estimados e que a relação exata entre o tamanho do poro e a resistência ao fluxo nesses ambientes complexos de gases rarefeitos precisa de mais estudos. No entanto, o trabalho demonstra que, ao tratar a estrutura de poros como um sistema dinâmico que muda ao longo do tempo, é possível reduzir o número de experimentos necessários para projetar ciclos de liofilização eficientes. Isso poderá, eventualmente, levar a tempos de produção mais rápidos para medicamentos críticos, garantindo que medicamentos que salvam vidas cheguem aos pacientes de forma mais rápida e a um custo menor.

Resumo Técnico: Modelagem Direta da Evolução do Tamanho de Poros e Microcolapso em Liofilização por Equilíbrio de População

Definição do Problema
Na fase de secagem primária da liofilização farmacêutica (liofilização), a resistência à transferência de massa ( $R_p$ ) da torta seca é um parâmetro crítico que governa a duração do processo e a temperatura do produto. Para formulações amorfas, sabe-se que o $R_p$ diminui à medida que a temperatura do produto se aproxima da temperatura de transição vítrea ( $T_g'$ ), um fenômeno denominado "microcolapso". As abordagens de modelagem existentes, como o modelo padrão de Pikal, tratam o $R_p$ como uma função empírica e fracamente não linear da altura da camada seca ( $h_d$ ) com parâmetros ( $a_0, a_1, a_2$ ) que devem ser ajustados para cada conjunto específico de condições de processo. Isso exige extensas campanhas experimentais para caracterizar a resistência em diferentes temperaturas de prateleira e pressões de câmara. Além disso, esses modelos empíricos carecem de um vínculo físico direto com a evolução da estrutura porosa, tornando difícil prever o comportamento sob condições não testadas ou utilizar medições de tamanho de poros post-hoc para calibração do modelo.

Metodologia
Os autores propõem um novo modelo em escala de frasco que substitui a expressão de resistência empírica por uma descrição mecanística baseada na evolução da distribuição de tamanho de poros (PSD). A abordagem integra o arcabouço de transferência de calor e massa padrão de Pikal com um Modelo de Equilíbrio de População (PBM).

Formulação de Equilíbrio de População: O modelo trata o espaço vazio na camada seca como uma coleção de poros discretos. O microcolapso é modelado como um processo de agregação irreversível onde dois poros coalescem em um poro maior, governado por uma constante de taxa $k(T)$ . Novos poros são continuamente gerados na frente de sublimação através da sublimação dos cristais de gelo.
Método dos Momentos: Para manter uma eficiência computacional comparável aos modelos padrão, os autores aplicam o método dos momentos à equação mestra do PBM. O modelo rastreia o momento de ordem zero (contagem total de poros, $\mu_0$ ), o primeiro momento (volume total de poros, $\mu_1$ ) e o segundo momento ( $\mu_2$ ).
Relação de Resistência à Transferência de Massa: A resistência à transferência de massa $R_p$ é derivada como uma função desses momentos. Assumindo a difusão de Knudsen (o regime dominante na liofilização), o $R_p$ está relacionado aos momentos por meio de uma expressão envolvendo a tortuosidade e um momento fracionário ( $\mu_{3/2}$ ), que é estimado usando uma interpolação de fechamento (interpolação de Lagrange de log-momentos).
Dependência da Temperatura: A constante de taxa de agregação $k(T)$ é modelada usando uma função sigmoide ou uma equação do tipo MYEGA para capturar a aceleração rápida do microcolapso conforme a temperatura do produto se aproxima da temperatura crítica.
Validação Experimental: O modelo foi validado contra quatro conjuntos de dados:
- Dois conjuntos de dados da literatura: Uma formulação amorfa (BSA/sacarose) com dados de fluxo de massa TDLAS e uma formulação cristalina (dextrana) com PSD medida por SEM.
- Dois novos conjuntos de dados experimentais: Soluções de sacarose e dextrana liofilizadas sob variadas temperaturas de prateleira e concentrações, com temperaturas de produto e tempos de secagem registrados.

Principais Contribuições

Elo Mecanístico: O trabalho estabelece um vínculo matemático direto entre a evolução física das estruturas de poros (especificamente os momentos da PSD) e a resistência macroscópica à transferência de massa, indo além de correlações puramente empíricas.
Capacidade Preditiva: Ao modelar a física subjacente da agregação de poros, o modelo pode prever o $R_p$ e as temperaturas do produto para condições de processo intermediárias usando parâmetros ajustados apenas a casos extremos (ex: baixas e altas temperaturas de prateleira), enquanto o modelo Pikal padrão exige novo ajuste para cada condição.
Utilização de Dados Estruturais: O modelo permite a incorporação direta de medições de distribuição de tamanho de poros (ex: SEM) para restringir parâmetros empíricos ( $N$ e $S$ , representando densidade de poros e escala de tamanho), reduzindo a dependência de ajustes de curvas apenas a dados de processo.
Eficiência Computacional: Apesar da adição de complexidade física, a abordagem baseada em momentos mantém o ônus computacional comparável aos modelos da literatura, tornando-o adequado para o design e otimização de processos.

Resultos

Formulações Amorfas: Quando ajustado a duas condições extremas de secagem para uma formulação amorfa, o PBM previu com sucesso as temperaturas do produto e os tempos de secagem para três condições intermediárias com precisão comparável aos ajustes caso a caso de Pikal. Isso demonstra a capacidade do modelo de capturar a evolução da resistência dependente da temperatura sem reparametrização.
Formulações Cristalinas: Para a dextrana cristalina (onde o microcolapso é negligenciável, $k \approx 0$ ), o modelo foi ajustado às distribuições de tamanho de poros medidas por SEM. Usando esses momentos medidos para fixar $N$ e $S$ , o modelo previu com precisão o $R_p$ através de quatro ciclos experimentais diferentes usando apenas dois parâmetros globais ( $C$ e $R_s$ ). Isso confirmou que as variações de resistência entre diferentes lotes cristalinos podem ser explicadas por diferenças nas distribuições de tamanho de poros.
Ajuste Multi-experimento: Um ajuste simultâneo de seis experimentos de sacarose (variando concentração e protocolos de congelamento) resultou em um único conjunto de constantes de taxa de microcolapso ( $k(T)$ ) e parâmetros de tortuosidade ( $C$ ). Embora o modelo tenha mostrado alguma divergência na previsão de tempos de secagem para casos específicos de alta concentração, ele capturou com sucesso as tendências gerais de evolução da resistência.
Regime de Fluxo: A análise sugere que o fluxo na torta seca opera primariamente no regime de transição entre o fluxo de Knudsen e o fluxo viscoso, embora a suposição de Knudsen permaneça uma aproximação razoável para as expressões de resistência derivadas.

Significância e Alegações
O artigo alega que esta abordagem de equilíbrio de população oferece uma base mais rigorosa para a modelagem de processos de liofilização. Ao descrever o mecanismo físico do microcolapso (agregação de poros) em vez de apenas sua consequência empírica, o modelo reduz o número de experimentos necessários para projetar ciclos de liofilização otimizados para formulações amorfas. Os autores sugerem que este arcabouço pode facilitar o design de ciclos que deliberadamente desencadeiam o microcolapso para encurtar os tempos de ciclo, desde que os atributos de qualidade do produto sejam validados. Adicionalmente, a capacidade de integrar medições diretas da estrutura de poros (ex: SEM) no modelo oferece um caminho para reduzir a sensibilidade dos parâmetros do modelo a dados de processo específicos, tornando potencialmente o modelo mais robusto e transferível entre diferentes formulações e equipamentos. O trabalho conclui que a constante de taxa de microcolapso pode ser um parâmetro de material independente da geometria porosa precisa, uma hipótese que merece investigação adicional.

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