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Direct Modeling of Pore Size Evolution and Microcollapse in Lyophilization by Population Balance

Este artículo presenta un modelo de balance de población computacionalmente eficiente que simula directamente la evolución del tamaño de los poros y el microcolapso durante la liofilización farmacéutica, prediciendo con éxito la resistencia a la transferencia de masa y la temperatura del producto en diversas condiciones utilizando una única constante de velocidad específica del material.

Autores originales: Isaac Stonewall Wheeler (Purdue University Davidson School of Chemical Engineering), Vivek Narsimhan (Purdue University Davidson School of Chemical Engineering), Alina A. Alexeenko (Purdue University

Publicado 2026-10-02

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CC BY 4.0

Autores originales: Isaac Stonewall Wheeler (Purdue University Davidson School of Chemical Engineering), Vivek Narsimhan (Purdue University Davidson School of Chemical Engineering), Alina A. Alexeenko (Purdue University Davidson School of Chemical Engineering, Purdue University School of Aeronautics and Astronautics, Purdue University Birck Nanotechnology Center), Davide Fissore (Politecnico di Torino Dipartimento di Scienza Applicata e Tecnologia)

Artículo original bajo licencia CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ✨ Esta es una explicación generada por IA del artículo a continuación. No ha sido escrita ni avalada por los autores. Para mayor precisión técnica, consulte el artículo original. Leer descargo de responsabilidad completo

En el mundo de la medicina, muchos fármacos que salvan vidas no pueden sobrevivir al calor del secado tradicional. Para preservarlos, los fabricantes utilizan un proceso llamado liofilización o secado por congelación. El fármaco se congela por completo y luego se coloca en un vacío donde el hielo se convierte directamente en vapor y desaparece, dejando tras de sí un pastel seco y poroso que puede reconstituirse más tarde. Este método es esencial para vacunas, anticuerpos y otros biológicos delicados, pero también es increíblemente lento y costoso. El cuello de botella es la fase de secado primario, donde el hielo se sublima. La velocidad de este proceso depende de qué tan fácilmente pueda escapar el vapor de agua a través de los diminutos túneles del pastel seco. Si los túneles son estrechos o están bloqueados, el proceso se prolonga durante días, elevando los costos y limitando la cantidad de medicina que se puede producir.

Durante décadas, los científicos han utilizado un modelo matemático estándar para predecir qué tan rápido ocurre este secado. Este modelo trata la resistencia al flujo de vapor como una curva simple y fija que solo cambia a medida que la capa de material seco se vuelve más gruesa. Funciona lo suficientemente bien para muchas situaciones, pero tiene dificultades cuando la formulación del fármaco es amorfa —un estado similar al vidrio en lugar de uno cristalino—. En estos casos, a medida que el producto se calienta durante el secado, la delicada estructura vítrea puede ablandarse y colapsar ligeramente. Este fenómeno, conocido como "microcolapso", cambia el tamaño de los poros dentro del pastel, alterando la facilidad con la que el vapor puede escapar. Los modelos antiguos no podían predecir este cambio; requerían que los investigadores realizaran experimentos separados y laboriosos para cada nueva configuración de temperatura para ver cómo cambiaba la resistencia.

Un equipo de investigadores de la Universidad de Purdue y del Politecnico di Torino ha desarrollado una nueva forma de modelar este proceso que observa directamente el cambio de forma de los poros. En lugar de adivinar cómo cambia la resistencia, construyeron un modelo que rastrea la población de poros dentro del pastel a medida que evolucionan. Imaginaron los poros no como agujeros estáticos, sino como una población viva que crece y se fusiona. A medida que el hielo se sublima, nacen nuevos poros. Al mismo tiempo, si la temperatura sube demasiado, las paredes vítreas entre poros vecinos pueden ablandarse y fusionarse, creando túneles más grandes y menos numerosos. Los investigadores utilizaron un enfoque matemático llamado equilibrio de poblaciones para rastrear estos nacimientos y fusiones en tiempo real. Al contar cuántos poros existen y cómo cambia su tamaño, el modelo puede calcular la resistencia al flujo de vapor sin necesidad de medirla experimentalmente para cada condición.

El equipo probó este nuevo enfoque contra datos del mundo real de estudios previos y sus propios experimentos. Analizaron dos tipos de materiales: dextrano cristalino, que no colapsa, y mezclas de sacarosa y proteínas amorfas, que sí lo hacen. Para el material cristalino, el modelo funcionó perfectamente al rastrear simplemente el tamaño de los poros creados por los cristales de hielo, confirmando que la matemática subyacente era sólida. Para los materiales amorfos, donde el microcolapso es un factor importante, el modelo demostró su verdadero valor. En un conjunto de experimentos que involucraba una formulación de proteína, los investigadores ajustaron el modelo a solo dos condiciones extremas de secado: una muy fría y otra más cálida. Una vez calibrado con esos dos casos, el modelo predijo con éxito el comportamiento del secado para otras tres condiciones intermedias que nunca había visto antes. El modelo antiguo, el estándar, solo podía coincidir con los datos si se ajustaba por separado para cada condición, lo que lo hacía inútible para predecir nuevos escenarios.

Los investigadores también exploraron si la velocidad a la que estos poros se fusionan es una propiedad fija del propio material. Probaron diferentes concentraciones de sacarosa y diferentes métodos de congelación para ver si la "constante de tasa de microcolapso" permanecía igual. Sus resultados sugieren que, para un material dado, esta tasa es de hecho una propiedad física constante, independiente de cuánto fármaco haya en la solución o de cómo se haya congelado. Este hallazgo es significativo porque implica que los ingenieros podrían determinar esta tasa una sola vez para un fármaco específico y luego usarla para diseñar ciclos de secado para cualquier rango de temperatura, en lugar de realizar interminables pruebas de ensayo y error.

Si bien el nuevo modelo aún no es un reemplazo perfecto para el anterior, ofrece una ventana mucho más clara de lo que está sucediendo dentro del vial de secado. Conecta la realidad física de las estructuras de vidrio colapsando con la predicción matemática de la velocidad de secado. Los autores advierten que el modelo todavía depende de algunos parámetros estimados y que la relación exacta entre el tamaño del poro y la resistencia al flujo en estos entornos complejos de gas poco denso necesita más estudio. Sin embargo, el trabajo demuestra que, al tratar la estructura de los poros como un sistema dinámico que cambia con el tiempo, es posible reducir el número de experimentos necesarios para diseñar ciclos de liofilización eficientes. Esto podría conducir eventualmente a tiempos de producción más rápidos para medicinas críticas, asegurando que los fármacos que salvan vidas lleguen a los pacientes de manera más rápida y a un menor costo.

Resumen Técnico: Modelado Directo de la Evolución del Tamaño de Poro y el Microcolapso en la Liofilización mediante Balance de Poblaciones

Planteamiento del Problema
En la fase de secado primario de la liofilización farmacéutica (liofilización), la resistencia a la transferencia de masa ( $R_p$ ) de la torta seca es un parámetro crítico que gobierna la duración del proceso y la temperatura del producto. Para formulaciones amorfas, se sabe que $R_p$ disminuye a medida que la temperatura del producto se acerca a la temperatura de transición vítrea ( $T_g'$ ), un fenómeno denominado "microcolapso". Los enfoques de modelado existentes, como el modelo estándar de Pikal, tratan a $R_p$ como una función empírica débilmente no lineal de la altura de la capa seca ( $h_d$ ) con parámetros ( $a_0, a_1, a_2$ ) que deben ajustarse para cada conjunto específico de condiciones de proceso. Esto requiere campañas experimentales extensas para caracterizar la resistencia a través de diferentes temperaturas de estante y presiones de cámara. Además, estos modelos empíricos carecen de un vínculo físico directo con la evolución de la estructura porosa, lo que dificulta la predicción del comportamiento bajo condiciones no probadas o el uso de mediciones de tamaño de poro post-hoc para la calibración del modelo.

Metodología
Los autores proponen un nuevo modelo a escala de vial que reemplaza la expresión de resistencia empírica con una descripción mecanística basada en la evolución de la distribución de tamaño de poro (PSD, por sus siglas en inglés). El enfoque integra el marco de transferencia de calor y masa de Pikal estándar con un Modelo de Balance de Poblaciones (PBM).

Formulación de Balance de Poblaciones: El modelo trata el espacio de vacío en la capa seca como una colección de poros discretos. El microcolapso se modela como un proceso de agregación irreversible donde dos poros se fusionan para formar un poro más grande, gobernado por una constante de velocidad $k(T)$ . Se generan nuevos poros continuamente en el frente de sublimación mediante la sublimación de los cristales de hielo.
Método de Momentos: Para mantener una eficiencia computacional comparable a los modelos estándar, los autores aplican el método de momentos a la ecuación maestra del PBM. El modelo rastrea el momento de orden cero (conteo total de poros, $\mu_0$ ), el primer momento (volumen total de poros, $\mu_1$ ) y el segundo momento ( $\mu_2$ ).
Relación de Resistencia a la Transferencia de Masa: La resistencia a la transferencia de masa $R_p$ se deriva como una función de estos momentos. Asumiendo difusión de Knudsen (el régimen dominante en la liofilización), $R_p$ está relacionada con los momentos mediante una expresión que involucra la tortuosidad y un momento fraccionario ( $\mu_{3/2}$ ), el cual se estima utilizando una interpolación de cierre (interpolación de Lagrange de log-momentos).
Dependencia de la Temperatura: La constante de velocidad de agregación $k(T)$ se modela utilizando una función sigmoidea o una ecuación tipo MYEGA para capturar la rápida aceleración del microcolapso a medida que la temperatura del producto se acerca a la temperatura crítica.
Validación Experimental: El modelo fue validado contra cuatro conjuntos de datos:
- Dos conjuntos de datos de la literatura: Una formulación amorfa (BSA/sacarosa) con datos de flujo de masa de TDLAS y una formulación cristalina (dextrano) con distribuciones de tamaño de poro medidas por SEM.
- Dos nuevos conjuntos de datos experimentales: Soluciones de sacarosa y dextrano liofilizadas bajo variables de temperatura de estante y concentraciones, con temperaturas de producto y tiempos de secado registrados.

Contribuciones Clave

Vínculo Mecanístico: El trabajo establece un vínculo matemático directo entre la evolución física de las estructuras de poros (específicamente los momentos de la PSD) y la resistencia macroscópica a la transferencia de masa, yendo más allá de las simples correlaciones empíricas.
Capacidad Predictiva: Al modelar la física subyacente de la agregación de poros, el modelo puede predecir $R_p$ y las temperaturas del producto para condiciones de proceso intermedias utilizando parámetros ajustados solo a casos extremos (por ejemplo, bajas y altas temperaturas de estante), mientras que el modelo estándar de Pikal requiere un nuevo ajuste para cada condición.
Utilización de Datos Estructurales: El modelo permite la incorporación directa de mediciones de distribución de tamaño de poro (por ejemplo, de SEM) para restringir los parámetros empíricos ( $N$ y $S$ , que representan la densidad de poros y la escala de tamaño), reduciendo la dependencia del ajuste de curvas únicamente a los datos del proceso.
Eficiencia Computacional: A pesar de la mayor complejidad física añadida, el enfoque basado en momentos mantiene la carga computacional comparable a los modelos de la literatura estándar, lo que lo hace adecuado para el diseño y la optimación de procesos.

Resultos

Formulaciones Amorfas: Al ajustarse a dos condiciones de secado extremas para una formulación amorfa, el PBM predijo con éxito las temperaturas del producto y los tiempos de secado para tres condiciones intermedias con una precisión comparable a los ajustes de caso por caso de Pikal. Esto demuestra la capacidad del modelo para capturar la evolución de la resistencia dependiente de la temperatura sin necesidad de re-parametrización.
Formulaciones Cristalinas: Para el dextrano cristalino (donde el microcolapso es insignificante, $k \approx 0$ ), el modelo se ajustó a las distribuciones de tamaño de poro medidas por SEM. Utilizando estos momentos medidos para fijar $N$ y $S$ , el modelo predijo con precisión $R_p$ a través de cuatro ciclos experimentales diferentes utilizando solo dos parámetros globales de ajuste ( $C$ y $R_s$ ). Esto confirmó que las variaciones en la resistencia entre diferentes lotes cristalinos pueden explicarse por diferencias en las distribuciones de tamaño de poro.
Ajuste Multiexperimento: Un ajuste simultáneo de seis experimentos de sacarosa (variando la concentración y los protocolos de congelación) produjo un único conjunto de constantes de velocidad de microcolapso ( $k(T)$ ) y parámetros de tortuosidad ( $C$ ). Aunque el modelo mostró algunas desviaciones al predecir tiempos de secado para casos específicos de alta concentración, capturó con éxito las tendencias generales de la resistencia.
Régimen de Flujo: El análisis sugiere que el flujo en la torta seca opera principalmente en el régimen de transición entre el flujo de Knudsen y el flujo viscoso, aunque la suposición de Knudsen sigue siendo una aproximación razonable para las expresiones de resistencia derivadas.

Significancia y Reivindicaciones
El artículo afirma que este enfoque de balance de poblaciones ofrece una base más rigurosa para el modelado de procesos de liofilización. Al describir el mecanismo físico del microcolapso (agregación de poros) en lugar de solo su consecuencia empírica, el modelo reduce el número de experimentos requeridos para diseñar ciclos de liofilización óptimos para formulaciones amorfas. Los autores sugieren que este marco podría facilitar el diseño de ciclos que disparen deliberadamente el microcolapso para acortar los tiempos de ciclo, siempre que se validen los atributos de calidad del producto. Además, la capacidad de integrar mediciones directas de la estructura de poros (por ejemplo, de SEM) en el modelo ofrece una vía para reducir la sensibilidad de los parámetros del modelo a los datos específicos del proceso, lo que potencialmente hace que el modelo sea más robusto y transferible entre diferentes formulaciones y equipos. El trabajo concluye que la constante de velocidad de microcolapso puede ser un parámetro del material independiente de la geometría precisa de los poros, una hipótesis que amerita mayor investigación.

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